En studie av SI-B001+SI-B003± Kemoterapi vid behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna det informerade samtycket och följ kraven i protokollet;
2. Ingen könsgräns;
3. Ålder ≥18 år och ≤75 år;
4. förväntad överlevnadstid ≥3 månader;
5. Deltagarna måste samtycka till att slutföra ctDNA-testning under screeningsperioden, inklusive: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS och andra generdetektering och fullständiga data;

6. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer; Steg Ib: lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med negativa drivgener (AGA-negativa, inklusive ALK-fusion, MET exon 14-överhoppningsmutation, ROS1-omläggning, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion och RET-omläggning) efter misslyckande av standardterapi;

   Fas II:

   Kohort_A: Tidigare obehandlade, lokalt avancerade eller metastaserande icke-småcellig lungcancerpatienter med vildtyps-EGFR, vildtyps-ALK och andra drivgenernegativa (AGA-negativ, inklusive MET exon 14 hoppande mutation, ROS1-omarrangemang, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion och RET-omarrangemang negativ); Kohort_B: Tidigare obehandlade patienter med lokalt avancerad eller metastaserad EGFRmut icke-småcellig lungcancer som hade misslyckats med EGFR TKI-behandling och inte fått systemisk kemoterapi.

   Obs: a. Patienter var berättigade om de behandlades direkt med tredje generationens EGFR TKI, eller om de behandlades med första generationens eller andra generationens EGFR TKI innan progression till tredje generationens TKI; b. Om patienten har utvecklats efter första och andra generationens EGFR TKI-behandling, men det inte finns någon indikation för tredje generationens EGFR TKI-behandling (ingen EGFR T790M-mutation), krävs inte tredje generationens EGFR TKI-behandling;

7. Samtycke att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover eller färska vävnadsprover av primära eller metastaserande lesioner; Fas Ib: deltagare kan registreras om de inte kunde ge tumörvävnadsprover om de uppfyllde andra inklusions- och uteslutningskriterier.

   Steg II: PD-L1TPS-testrapport (DAKO 22C3-antikropp) av tumörvävnadsprover krävs; Om ingen relevant undersökningsrapport finns tillgänglig måste patienter tillhandahålla ett tumörvävnadsprov eller färskt vävnadsprov (FFPE-block eller cirka 10-12 vita objektglas med en storlek på 5 μm) från den primära eller metastaserande tumören inom 2 år för PD-L1 TPS, Detektion av EGFR- eller HER3-proteinexpressionsnivå.

8. Minst en mätbar lesion som uppfyller RECIST v1.1-definitionen krävdes.
9. Prestandastatuspoäng: ECOG ≤1;
10. Toxiciteten från tidigare antineokemisk behandling har återgått till grad 1 eller lägre enligt definitionen av NCI-CTCAE v5.0 (asymtomatiska laboratorieavvikelser såsom förhöjd ALP, hyperurikemi, förhöjt serumamylas/lipas och förhöjt blodsocker övervägdes av utredaren, och toxicitet utan säkerhetsrisk bedömdes av utredaren; Förutom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet och hypotyreos stabil med hormonersättningsterapi).
11. Ingen allvarlig hjärtdysfunktion, vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %;

12. Nivån på organfunktion måste uppfylla följande krav och uppfylla följande standarder:

    1. Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5×109/L, trombocytantal ≥100×109/L, hemoglobin ≥90 g/L;
    2. Leverfunktion: totalt bilirubin ≤1,5×ULN (totalt bilirubin ≤3×ULN hos patienter med Gilberts syndrom och levermetastaser), ASAT och ALT ≤3×ULN hos personer utan levermetastaser, ASAT och ALAT ≤5,0×ULN hos patienter med lever metastas;
    3. Njurfunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (enligt Cockcrofts och Gaults formel).
13. Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN;
14. Urinprotein ≤1+ eller ≤1000mg/24h;
15. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder eller manliga försökspersoner med en fertil partner måste använda högeffektiva preventivmedel från 7 dagar före den första dosen till 24 veckor efter dosen. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen.

Exklusions kriterier:

1. För stadium Ib-patienter var patienter med icke-småcellig lungcancer med ALK-fusion, MET exon 14-överhoppningsmutation, ROS1-omläggning, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion eller RET-omläggning på tidigare sekvenseringsrapporter av vävnadsprover eller ctDNA före informerat samtycke. utesluten; För fas II-kohort_A: Rapporter om genetisk sekvensering från tidigare vävnadsprover eller ctDNA före undertecknande av informerat samtycke, eller screening av ctDNA som föreslår följande genetiska förändringar: Patienter med ALK-fusion, MET exon 14 hoppande mutation, ROS1-omarrangemang, BRAF V600-mutation, NTRK-fusion, eller RET-omarrangemang uteslöts.

2. Fas II-patienter uteslöts från studien om något av följande tillstånd inträffade:

   1. patienter som är lämpliga för lokal behandling och villiga att få lokal behandling;
   2. fått systemisk kemoterapi, men inte kemoterapi för lokalt avancerad sjukdom som en del av multimodal terapi (denna behandling måste ha avslutats mer än 6 månader efter den första dosen av försöksmedicinering; Ovanstående kemoterapi inkluderar induktionskemoterapi, samtidig kemoradioterapi och adjuvant kemoterapi).

3. Kliniskt symtomatiska parenkymala eller leptomeningeala metastaser som av utredaren bedömdes vara olämpliga för inskrivning. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit (meningeala metastaser) och/eller ryggmärgskompression. Patienter som hade fått behandling för hjärnmetastaser (strålbehandling eller operation; Patienter som hade slutat med strålbehandling och operation 28 dagar före den första dosen) och stabila hjärnmetastaser var berättigade. Patienter med cancerös meningit (meningeal metastaser) exkluderades även om de behandlades och bedömdes vara stabila, och patienter med hjärnödem och behandlade med mannitol exkluderades även om de bedömdes vara asymtomatiska. Stabilitet definieras som att uppfylla följande fyra kriterier:

   1. anfallsfri status i > 12 veckor med eller utan antiepileptika;
   2. inget behov av kortikosteroider;
   3. screening av MRT-resultat, som visade ett stabilt bildtillstånd jämfört med försökspersonernas tidigare MRT-resultat;
   4. stabil och asymtomatisk i mer än en månad efter behandling;
4. Deltagare som deltog i någon annan klinisk prövning inom 4 veckor före studiedosen (beroende på vilken som var den sista dosen);
5. Kemoterapi, bioterapi, immunterapi, definitiv strålbehandling, större kirurgi eller strålbehandling med stora ytor (mer än 30 % benmärgsyta eller bestrålning av för stort område) administreras inom 4 veckor eller 5 halveringstider före den första dosen, beroende på vilket som är kortast; Antitumörterapi såsom palliativ strålbehandling inom 2 veckor (men palliativ strålbehandling för benskador är tillåten), målinriktad terapi med små molekyler (inklusive småmolekylära tyrosinkinashämmare) och moderna traditionella kinesiska medicinpreparat godkända av NMPA för antitumörterapi;
6. Större operation (utredare definierad) inom 4 veckor före den första dosen;
7. Systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag av prednison, eller andra kortikosteroidekvivalenter) eller immunsuppressiva medel krävs inom 2 veckor före studiens administrering; Undantag inkluderar inhalerad eller lokal administrering av steroider eller fysiologiska ersättningsdoser av steroider för binjurebarksvikt;
8. Lungsjukdom grad ≥3 enligt NCI-CTCAE v5.0; Patienter med existerande eller en historia av interstitiell lungsjukdom (ILD);
9. Har aktiv infektion som kräver intravenös anti-infektionsbehandling;
10. Tidigare immunterapi med grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit;
11. Administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet;
12. Användning av immunmodulerande läkemedel, inklusive men inte begränsat till tymosin, interleukin-2, interferon, etc., inom 14 dagar före den första användningen av studieläkemedlet;
13. Patienter med risk för aktiv autoimmun sjukdom, eller med en historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till Crohns sjukdom, ulcerös kolit, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, Wegeners syndrom, autoimmun hepatit, systemisk skleros, Hashimotos tyreoidit, autoimmun vaskulit, autoimmun vaskulit, autoimmun (Guillain-Barre syndrom), etc. Undantag var diabetes typ I, hypotyreos som var stabil med hormonbehandling (inklusive det på grund av autoimmun sköldkörtelsjukdom), psoriasis eller vitiligo som inte krävde systemisk terapi och hypotyreos som var stabil med hormon ersättnings terapi.
14. Patienter med andra maligna tumörer inom 5 år före den första läkemedelsadministreringen, förutom de som har botats skivepitelcancer, basalcellscancer, ytlig blåscancer, prostata/cervix/bröstcancer in situ och andra forskare tror kan registreras;
15. Human immunbristvirusantikropp (HIV Ab) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv och HBV-DNA-kopiatal > 500IU/ml) eller hepatit C-virusinfektion (HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > central detektionsgräns);
16. Hypertoni dåligt kontrollerad av medicinering (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg);

17. Har en historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

    1. allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulära arytmier eller Ⅲ graders atrioventrikulär blockering som kräver klinisk intervention;
    2. förlängt QT-intervall i vila (QTc > 450 msek hos män eller QTc > 470 msek hos kvinnor); Akut kranskärlssyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före den första dosen;
    3. patienter med New York Heart Association (NYHA) funktionsklass ≥II hjärtsvikt;
18. Tidigare anamnes på allogen stamcells-, benmärgs- eller organtransplantation;
19. Patienter med en historia av allergi mot rekombinanta humaniserade antikroppar eller mot något av hjälpämnena i SI-B001 eller SI-B003;
20. En historia av autolog eller allogen stamcellstransplantation;
21. Gravida eller ammande kvinnor;
22. Övriga villkor för deltagande i prövningen ansågs inte lämpliga av utredaren.