Eine Studie zur SI-B001+SI-B003±-Chemotherapie bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig die Einverständniserklärung und befolgen Sie die Anforderungen des Protokolls.
2. Keine Geschlechterbeschränkung;
3. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre;
4. erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
5. Die Teilnehmer müssen der Durchführung von ctDNA-Tests während des Screening-Zeitraums zustimmen, einschließlich: EGFR, ALK, MET, ROS1, BRAF, NTRK, RET, HER2, KRAS und der Erkennung anderer Gene sowie vollständige Daten;

6. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs; Stadium Ib: lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit negativen Treibergenen (AGA-negativ, einschließlich ALK-Fusion, MET-Exon-14-Skipping-Mutation, ROS1-Rearrangement, BRAF-V600-Mutation, NTRK-Fusion und RET-Rearrangement) nach Versagen von Standardtherapie;

   Phase II:

   Kohorte_A: Zuvor unbehandelte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte nicht-kleinzellige Lungenkrebspatienten mit Wildtyp-EGFR, Wildtyp-ALK und anderen negativen Treibergenen (AGA-negativ, einschließlich MET-Exon-14-Skipping-Mutation, ROS1-Rearrangement, BRAF-V600-Mutation, NTRK-Fusion und RET-Umlagerung negativ); Kohorte_B: Zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem EGFRmut-Lungenkrebs, bei denen die EGFR-TKI-Therapie versagt hatte und die keine systemische Chemotherapie erhalten hatten.

   Kein Tee. Patienten waren berechtigt, wenn sie direkt mit EGFR-TKI der dritten Generation behandelt wurden oder wenn sie vor dem Übergang zum TKI der dritten Generation mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation behandelt wurden; B. Wenn der Patient nach der EGFR-TKI-Behandlung der ersten und zweiten Generation Fortschritte gemacht hat, aber keine Indikation für die EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation besteht (keine EGFR-T790M-Mutation), ist die EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation nicht erforderlich;

7. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben oder frischer Gewebeproben primärer oder metastatischer Läsionen; Phase Ib: Teilnehmer konnten eingeschrieben werden, wenn sie keine Tumorgewebeproben bereitstellen konnten und andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten.

   Stufe II: PD-L1TPS-Testbericht (DAKO 22C3-Antikörper) von Tumorgewebeproben ist erforderlich; Wenn kein relevanter Untersuchungsbericht verfügbar ist, müssen Patienten innerhalb von 2 Jahren eine Tumorgewebeprobe oder eine frische Gewebeprobe (FFPE-Block oder ca. 10–12 weiße Objektträger mit einer Größe von 5 μm) vom primären oder metastasierten Tumor für PD-L1 TPS bereitstellen. Nachweis des EGFR- oder HER3-Protein-Expressionsniveaus.

8. Es war mindestens eine messbare Läsion erforderlich, die der Definition von RECIST v1.1 entsprach.
9. Leistungsstatus-Score: ECOG ≤1;
10. Die Toxizität einer früheren antineochemischen Therapie ist gemäß NCI-CTCAE v5.0 auf Grad 1 oder weniger zurückgekehrt (asymptomatische Laboranomalien wie erhöhte ALP, Hyperurikämie, erhöhte Serumamylase/Lipase und erhöhter Blutzucker wurden vom Prüfer berücksichtigt, und Toxizität). ohne Sicherheitsrisiko wurde vom Prüfer beurteilt; mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neurotoxizität Grad 2 und Hypothyreose, die unter Hormonersatztherapie stabil war.
11. Keine schwere Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %;

12. Das Niveau der Organfunktion muss die folgenden Anforderungen erfüllen und die folgenden Standards erfüllen:

    1. Knochenmarksfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Thrombozytenzahl ≥100×109/L, Hämoglobin ≥90 g/L;
    2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom und Lebermetastasen), AST und ALT ≤ 3 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Leber Metastasierung;
    3. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
13. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
14. Urinprotein ≤1+ oder ≤1000 mg/24h;
15. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden mit einem fruchtbaren Partner müssen ab 7 Tagen vor der ersten Dosis bis 24 Wochen nach der Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter musste innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien:

1. Bei Patienten im Stadium Ib handelte es sich um Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit ALK-Fusion, MET-Exon-14-Skipping-Mutation, ROS1-Rearrangement, BRAF-V600-Mutation, NTRK-Fusion oder RET-Rearrangement auf früheren Sequenzierungsberichten von Gewebeproben oder ctDNA vor der Einwilligung nach Aufklärung ausgeschlossen; Für Phase-II-Kohorte_A: Genetische Sequenzierungsberichte aus früheren Gewebeproben oder ctDNA vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung oder Screening von ctDNA, die auf die folgenden genetischen Veränderungen hinweisen: Patienten mit ALK-Fusion, MET-Exon-14-Skipping-Mutation, ROS1-Rearrangement, BRAF-V600-Mutation, NTRK-Fusion oder RET-Umlagerungen wurden ausgeschlossen.

2. Patienten der Phase II wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Erkrankungen auftrat:

   1. Patienten, die für eine lokale Behandlung geeignet und bereit sind, eine lokale Behandlung zu erhalten;
   2. erhielten eine systemische Chemotherapie, jedoch keine Chemotherapie für lokal fortgeschrittene Erkrankungen im Rahmen einer multimodalen Therapie (diese Behandlung muss mehr als 6 Monate nach der ersten Dosis der Studienmedikation abgeschlossen sein; die oben genannte Chemotherapie umfasst Induktionschemotherapie, gleichzeitige Radiochemotherapie und adjuvante Chemotherapie).

3. Klinisch symptomatische parenchymale oder leptomeningeale Metastasen, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen) und/oder Rückenmarkskompression. Teilnahmeberechtigt waren Patienten, die eine Behandlung wegen Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation; Patienten, die Strahlentherapie und Operation 28 Tage vor der ersten Dosis abgebrochen hatten) und stabile Hirnmetastasen erhalten hatten. Patienten mit krebsartiger Meningitis (meningeale Metastasierung) wurden ausgeschlossen, selbst wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden, und Patienten mit Hirnödem, die mit Mannitol behandelt wurden, wurden ausgeschlossen, selbst wenn sie als asymptomatisch beurteilt wurden. Stabilität ist definiert als die Erfüllung der folgenden vier Kriterien:

   1. Anfallsfreier Status für > 12 Wochen mit oder ohne antiepileptische Medikation;
   2. keine Notwendigkeit für Kortikosteroide;
   3. Screening-MRT-Ergebnisse, die im Vergleich zu den vorherigen MRT-Ergebnissen der Probanden einen stabilen Bildgebungszustand zeigten;
   4. stabil und asymptomatisch für mehr als einen Monat nach der Behandlung;
4. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studiendosis (je nachdem, was die letzte Dosis war) an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben;
5. Chemotherapie, Biotherapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation oder großflächige Strahlentherapie (mehr als 30 % der Knochenmarkfläche oder zu großflächige Bestrahlung), verabreicht innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist; Antitumortherapie wie palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen (palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ist jedoch zulässig), gezielte Therapie mit kleinen Molekülen (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitoren) und moderne Präparate der traditionellen chinesischen Medizin, die von der NMPA für die Antitumortherapie zugelassen sind;
6. Größere Operation (vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
7. Systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder andere gleichwertige Kortikosteroide) oder Immunsuppressiva sind innerhalb von 2 Wochen vor der Studiendurchführung erforderlich; Ausnahmen umfassen die inhalative oder topische Verabreichung von Steroiden oder physiologische Ersatzdosen von Steroiden bei Nebenniereninsuffizienz;
8. Lungenerkrankung Grad ≥3 gemäß NCI-CTCAE v5.0; Patienten mit bestehender oder früherer interstitieller Lungenerkrankung (ILD);
9. Sie haben eine aktive Infektion, die eine intravenöse antiinfektiöse Therapie erfordert;
10. Vorherige Immuntherapie mit irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2;
11. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
12. Verwendung von immunmodulatorischen Arzneimitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw., innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments;
13. Patienten mit einem Risiko für eine aktive Autoimmunerkrankung oder mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Syndrom, Autoimmunhepatitis, systemische Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunvaskulitis, Autoimmunneuropathie (Guillain-Barre-Syndrom) usw. Ausnahmen waren Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die mit einer Hormonersatztherapie stabil war (einschließlich der aufgrund einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse), Psoriasis oder Vitiligo, die keine systemische Therapie erforderten, und Hypothyreose, die mit stabil war Hormonersatztherapie.
14. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Arzneimittelverabreichung, mit Ausnahme derjenigen, die geheilt wurden: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostata-/Gebärmutterhals-/Brustkrebs in situ und andere Forscher glauben, dass sie aufgenommen werden können;
15. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIV-Ab) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Kopienzahl > 500 IE/ml) oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > zentral). Nachweisgrenze);
16. Bluthochdruck, der durch Medikamente schlecht kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg);

17. Hat eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien oder ein atrioventrikulärer Block Ⅲ Grad, der eine klinische Intervention erfordert;
    2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen); Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf;
    3. Patienten mit Herzinsuffizienz der Funktionsklasse ≥ II der New York Heart Association (NYHA);
18. Vorgeschichte einer allogenen Stammzell-, Knochenmarks- oder Organtransplantation;
19. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder einen der Hilfsstoffe von SI-B001 oder SI-B003 in der Vorgeschichte;
20. Eine Vorgeschichte autologer oder allogener Stammzelltransplantationen;
21. Schwangere oder stillende Frauen;
22. Andere Bedingungen für die Teilnahme an der Studie wurden vom Prüfer nicht als angemessen erachtet.