進行性/再発性AT/RTまたはCNS外悪性ラブドイド腫瘍を患う小児に対するイダサヌトリンおよびセリネクソール療法の試験

参加基準: スクリーニング段階、すべての参加者

• 参加者および/または保護者は、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名します。
• 患者のスクリーニングと登録の前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、データとサンプルの転送に関する書面によるインフォームドコンセントを与える必要があります。
• 登録施設によって組織学的に確認された、再発性/進行性のAT/RT、MRT、または同時性/異時性ラブドイド腫瘍を有する小児、青年、および若年成人。 患者が資格を得るには、手術以外の少なくとも 1 つの最前線治療が失敗しなければなりません。
• 登録時の年齢 6 か月以上 25 歳以下
• 腫瘍サンプルは診断時または再発時から入手可能です。 腫瘍サンプルが寄託に利用できないが、非 INFORM レジストリまたは非 CLINGEN 分子パイプラインを使用して分子分析が実行された場合は、登録前に分子データ (DNA メチル化、全エクソーム、および RNA シーケンス) の転送を完了する必要があります。 ただし、これらのテストは CLIA 認定施設で完了する必要があります。

• 患者は化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性影響から完全に回復しているか、この研究に登録する前に完全に回復すると予想されている：

  • 骨髄抑制化学療法：患者は、この研究への登録から3週間以内に骨髄抑制化学療法を受けていない（テモゾロミドとニトロソ尿素を以前に投与した場合はそれぞれ4週間と6週間）。
  • 造血成長因子: 成長因子による治療の完了から少なくとも 7 日が経過していなければなりません。 ペグフィルグラスチムまたはバイオシミラー成長因子の投与後、少なくとも 14 日が経過していなければなりません。
  • 生物学的抗腫瘍剤（モノクローナル抗体を除く）：登録前に生物学的薬剤による治療が完了してから少なくとも7日が経過していなければなりません。 投与後 7 日を超えて有害事象が発生することが知られている薬剤の場合、登録前のこの期間は、有害事象が発生することが知られている 7 日を超えて、治験治療開始前の最大 30 日前まで延長しなければなりません。
  • モノクローナル抗体：治験治療の開始前に、モノクローナル抗体を含む以前の治療から30日または少なくとも3つの半減期が経過していなければなりません（いずれか遅い方）。
  • -治験治療開始前30日以内の抗腫瘍目的の細胞療法（CAR-T細胞注入など）による治療
  • 放射線療法：測定可能な疾患が生検によって確認されるか、照射領域とは別の部位に存在するか、またはCSFの登録基準を満たさない限り、研究登録前に疾患部位への前回の放射線照射から少なくとも3か月が経過していなければなりません。

包含基準: 用量設定/安全フェーズおよび拡張フェーズ

• RAPNO 基準または RECIST v1.1 (必要に応じて) で定義されているように測定可能な疾患。 以下の基準のいずれかが満たされる場合、測定可能な疾患を持たない患者でも登録が許可されます。

  • 軟髄膜疾患の証拠がある
  • 細胞診によるCSFの腫瘍細胞の存在は、少なくとも1週間の間隔をあけて2回確認された。

• 適切なパフォーマンスステータス:

  • 16 歳未満の患者: Lansky ≥50%
  • 16歳以上の患者: Karnofsky ≥50%
  • 感染症などの一時的な状態は許容され、疾患/手術に起因する安定した障害 (後頭窩症候群、片麻痺、切断など) は許容されますが、ランスキー/カルノフスキーの評価では考慮されません。
• -研究登録前の少なくとも1週間、安定した用量のコルチコステロイド（該当する場合）を投与されている安定した神経障害。
• 患者は経口治験薬を飲み込むことができるか、または薬を投与するために使用できる最小サイズの NG チューブ用の経鼻胃管または G チューブを備えている必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性は、登録前 7 日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性の場合：禁欲を続けることへの同意（異性間性交や避妊の使用を控えること、卵子提供を控えることへの同意）
• 男性の場合：禁欲を継続することへの同意（異性間性交やコンドームの使用を控えること、精子提供を控えることへの同意）
• 研究計画およびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的、または地理的条件が存在しない。これらの条件は治験に登録する前に患者と話し合う必要があります
• MDM2阻害剤とXPO1阻害剤の併用による治療歴はない。

• 適切な末端器官機能は、治験薬の開始前14日以内に得られた以下の臨床検査結果によって定義されます。

  • 骨髄機能: 以下のように定義される正常な骨髄機能:

    • ヘモグロビン濃度 > 8 g/dL (サポートの有無にかかわらず);
    • 絶対好中球数 (ANC) > 1,000/mm3、および
    • 血小板数 >75,000/mm3 (72 時間サポートなし)

• 血清クレアチニン濃度によって定義される適切な腎機能 (年齢および性別別の最大血清クレアチニン):

  • 6 か月以上 1 年未満、男性 0.5。女性 0.5
  • 1歳以上2歳未満、男性0.6歳。女性 0.6
  • 2歳以上6歳未満、男性0.8歳。女性 0.8
  • 6歳以上10歳未満、男性1名。女性1
  • 10歳以上13歳未満、男性1.2。女性 1.2
  • 13歳以上16歳未満、男性1.5歳。女性 1.4
  • 16 歳以上、男性 1.7。女性 1.4
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）濃度が施設内診療ごとの正常上限（ULN）の3倍、総ビリルビンが年齢のULNの1.5倍以下によって定義される適切な肝機能。 血清アルブミン ≥ 2 g/dL

• 適切な膵臓機能は次のように定義されます。

  • 血清アミラーゼ ≤ 1.5 x ULN (施設の慣行に従って)
  • 血清リパーゼ ≤ 1.5 x ULN (施設の慣行に従って)

• 適切な心機能は次のように定義されます。

  • フリデリシア補正によって決定された正常な QTc 間隔 < 450 ms の ECG

  • -試験治療の開始前28日以内に心エコー検査またはマルチゲート収集スキャン（MUGA）によって決定される短縮率（FS）≧28％または左室駆出率（LVEF）≧50％。

    • 施設の基準に応じて、1 つの値のみが測定される場合は、FS または LVEF のいずれかが登録に適しています。両方の値が測定される場合、両方の値が上記の基準を満たしている必要があります。
• 研究者の判断による余命 3 か月以上

除外基準: スクリーニング段階

• 重度の吐き気および嘔吐（CTCAEv5グレード3以上）、慢性下痢、十分な吸収を妨げると研究者が判断する最大限の支持療法または重大な小腸切除にもかかわらず吸収不良。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の既知の病歴 (HIV 1/2 抗体)。 既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルスリボ核酸[定性]）。 過去にB型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者、またはHBV感染が回復した患者（B型肝炎コア抗体[HBc Ab]が存在し、HBs抗原が存在しないこととして定義される）が対象となる。 これらの患者では、研究治療の前にHBV DNA検査を実施する必要があります。 C型肝炎ウイルス感染歴があり、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でHCV RNAが陰性の場合にのみ対象となります。
• 臨床的に重大な、制御されていない心臓病。
• 登録時に妊娠中または授乳中の女性。

除外基準 用量探索/安全フェーズおよび拡張フェーズ、すべてのコホート

• -初回投与後21日以内に大手術を受けた、または研究サイクル中に大規模な外科手術が必要になることが予想される。 胃瘻チューブの設置、脳室腹膜シャント、オンマヤリザーバーの設置、内視鏡による脳室瘻造設術、腫瘍生検、中心静脈アクセス装置の挿入は大手術とみなされません。
• -治験治療開始後30日以内の自家造血幹細胞レスキューまたは100日以内の同種造血幹細胞レスキューによる骨髄破壊療法

• -治験治療開始前7日以内に以下のものを受けている

  • 強力なCYP2C8阻害剤
  • CYP2C8基質
  • OATP1B1/3基板
• -治験治療開始前14日以内に強力なCYP2C8および強力なCYP3A4誘導剤の投与を受けた
• 治療段階中に、経口または非経口の抗凝固薬/抗血小板薬（例、ワルファリン、アスピリンによる慢性的な毎日の治療[> 325 mg/日]、クロピドグレル、ダビガトラン、アピキサバン、リバーロキサバン）による治療を一時的に中断できない患者。 これらの薬剤は、治験薬の開始前の7日間（または5半減期）のいずれか長い方で中止する必要があります。

• 臨床的に制御されていない、または好中球減少症の誘発時に患者に許容できないリスクがあると研究者が考える感染症。これには、以下のような活動性感染症の治療のために抗菌薬を投与されている、または投与されるべき患者が含まれます。

  • 適切な全身抗真菌療法完了後2週間以内の粘膜カンジダ症以外の真菌感染症
  • 投与前7日間の培養陽性の細菌感染
  • 特定された感染症に対して適切な抗生物質または抗ウイルス療法を5日未満受けている患者
  • 投与前の72時間以内に感染症に関連していると考えられる好中球減少症の発熱
  • 症候性クロストリジウム ディフィシルの病歴 (C. diff 感染はその後解消し、患者の便の硬さと頻度は正常、および/または C diff 便検査は陰性です。
• 生検により、放射線療法がCNS腫瘍の偽進行を誘発したことが確認された
• -治験薬または類似の化学構造を有する薬物、または治験薬の製剤形態に含まれる賦形剤に対する過敏症の病歴
• 他の抗がん剤治療を受けるべきではありません。
• 妊娠中または授乳中の女性、または研究中に妊娠する予定のある女性
• 生殖能力があり性的に活動的で、研究参加期間中および研究治療中止後28週間に効果的な避妊法を使用することに同意していない患者は対象外となる。
• 脱毛症、聴器毒性、末梢神経障害、および包含基準で許可されているパラメーターを除く、CTCAE ≥ グレード 2 の急性臨床的に重要な治療関連毒性の存在 (例: 血液学的基準）