Proef van Idasanutlin- en Selinexor-therapie voor kinderen met progressieve/recidiverende AT/RT- of extra-CZS-kwaadaardige rhabdoïde tumoren

Inclusiecriteria: screeningsfase, alle deelnemers

• Deelnemer en/of voogd kan het begrijpen en zal een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Voorafgaand aan screening en registratie van patiënten moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven, ook met betrekking tot gegevens- en monsteroverdracht, in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving
• Kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met recidiverende/progressieve AT/RT, MRT of synchrone/metachrone rhabdoïde tumor die histologisch is bevestigd door de inschrijvende instelling. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten ten minste één andere eerstelijnstherapie dan een operatie hebben gefaald.
• Leeftijd bij inschrijving ≥ 6 maanden tot 25 jaar
• Tumormonster is beschikbaar vanaf het moment van diagnose of terugval. Als er geen tumormonster beschikbaar is voor depositie, maar moleculaire analyse is uitgevoerd met behulp van een niet-INFORM-register of niet-CLINGEN moleculaire pijplijn, moet de overdracht van moleculaire gegevens (DNA-methylatie, volledig exoom en RNA-sequencing) worden voltooid voorafgaand aan inschrijving. Deze tests moeten echter worden voltooid in een CLIA-gecertificeerde faciliteit.

• Patiënt is volledig hersteld van de acute toxische effecten van chemotherapie, immunotherapie of bestralingstherapie of zal dit naar verwachting doen voordat hij zich inschrijft voor deze studie:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: patiënt heeft geen myelosuppressieve chemotherapie gekregen binnen 3 weken na opname in dit onderzoek (4 en 6 weken indien eerder respectievelijk temozolomide en nitroso-ureum).
  • Hematopoietische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een groeifactor. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na het ontvangen van pegfilgrastim of biosimilar groeifactor.
  • Biologisch anti-neoplastisch middel (behalve monoklonale antilichamen): er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel voorafgaand aan inschrijving. Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode voorafgaand aan de inschrijving worden verlengd tot na de 7 dagen waarin bijwerkingen bekend zijn, tot een maximum van 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Monoklonale antilichamen: Er moeten dertig dagen of ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken sinds eerdere therapie die een monoklonaal antilichaam omvatte, afhankelijk van wat later is vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
  • Behandeling met cellulaire therapie (bijv. CAR-T-celinfusie) voor antineoplastische intentie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Bestralingstherapie: er moeten ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds enige eerdere bestraling van de plaats van de ziekte voorafgaand aan inschrijving in de studie, tenzij meetbare ziekte wordt bevestigd door biopsie of aanwezig is op een plaats die gescheiden is van het bestraalde gebied of voldoet aan CSF-criteria voor inschrijving

Opnamecriteria: dosisbepaling/veiligheidsfase en uitbreidingsfase

• Ziekte die meetbaar is zoals gedefinieerd door RAPNO-criteria of RECIST v1.1 (indien van toepassing). Een patiënt die geen meetbare ziekte heeft, mag zich inschrijven als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

  • er zijn aanwijzingen voor leptomeningeale ziekte
  • CSF-aanwezigheid van tumorcellen door cytologie bevestigd bij 2 afzonderlijke gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 1 week.

• Voldoende prestatiestatus:

  • Patiënten <16 jaar: Lansky ≥50%
  • Patiënten ≥16 jaar: Karnofsky ≥50%
  • Voorbijgaande toestanden zoals infecties kunnen worden geaccepteerd, stabiele handicaps als gevolg van ziekte/chirurgie (posterior fossa-syndroom, hemiparese, amputaties, enz.) kunnen worden geaccepteerd en komen niet in aanmerking voor Lansky/Karnofsky-beoordelingen.
• Stabiele neurologische uitval op een stabiele dosis corticosteroïden (indien van toepassing) gedurende ten minste 1 week vóór deelname aan de studie.
• Patiënt kan studiemedicatie oraal inslikken of moet een nasogastrische buis hebben voor de minimale grootte van de NG-sonde die kan worden gebruikt) of een G-sonde voor de toediening van de medicatie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang of anticonceptie gebruiken, afspraak om af te zien van het doneren van eicellen
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang of condoomgebruik, en afspraak om geen sperma te doneren)
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek
• Geen eerdere therapie met de combinatie van MDM2-remmers en XPO1-remmers.

• Adequate eindorgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Beenmergfunctie: normale beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:

    • een hemoglobineconcentratie >8 g/dL (met of zonder ondersteuning);
    • absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm3, en
    • aantal bloedplaatjes >75.000/ mm3 (72 uur niet ondersteund)

• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door de serumcreatinineconcentratie (maximale serumcreatinine op basis van leeftijd en geslacht):

  • 6 maanden tot <1 jaar, man 0,5; Vrouw 0,5
  • 1 tot <2 jaar, man 0,6; Vrouw 0.6
  • 2 tot < 6 jaar, man 0,8; Vrouw 0.8
  • 6 tot < 10 jaar, Man 1; Vrouw 1
  • 10 tot < 13 jaar, Man 1,2; Vrouw 1.2
  • 13 tot < 16 jaar, Man 1,5; Vrouw 1.4
  • ≥ 16 jaar, man 1,7; Vrouw 1.4
• Adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) concentratie ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) per institutionele praktijk en totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN voor leeftijd. Serumalbumine ≥ 2 g/dL

• Adequate pancreasfunctie gedefinieerd als:

  • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN volgens institutionele praktijk
  • Serum lipase ≤ 1,5 x ULN volgens institutionele praktijk

• Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door:

  • ECG met normaal QTc-interval < 450 ms zoals bepaald door Fridericia-correctie

  • Fractionele verkorting (FS) ≥28% of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% zoals bepaald door echocardiografie of multigated acquisitie scan (MUGA) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.

    • Afhankelijk van de instellingsstandaard is FS of LVEF geschikt voor inschrijving als er slechts één waarde wordt gemeten; als beide waarden worden gemeten, dan moeten beide waarden aan bovenstaande criteria voldoen.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria: screeningsfase

• Significante misselijkheid en braken (CTCAEv5 graad 3 of hoger), chronische diarree, malabsorptie ondanks maximale ondersteunende zorg of significante dunnedarmresectie die, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie onmogelijk zou maken.
• Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeenreactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virusribonucleïnezuur [kwalitatief]). Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBc Ab] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet voorafgaand aan de studiebehandeling een HBV-DNA-test worden uitgevoerd. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus en positief voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte.
• Zwangere of zogende vrouwen op het moment van inschrijving.

Uitsluitingscriteria Dosisbepaling/veiligheidsfase en uitbreidingsfase, alle cohorten

• Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis of anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studiecyclus. Het plaatsen van een gastrostomiecanule, ventriculo-peritoneale shunt, plaatsing van een ommaya-reservoir, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van apparaten voor centraal veneuze toegang worden niet als grote operaties beschouwd
• Myeloablatieve therapie met redding van autologe hematopoëtische stamcellen binnen 30 dagen of redding van allogene hematopoëtische stamcellen binnen 100 dagen na aanvang van de studiebehandeling

• Ontvangen het volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Sterke CYP2C8-remmers
  • CYP2C8-substraten
  • OATP1B1/3-substraten
• Sterke CYP2C8- en sterke CYP3A4-inductoren ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten die de behandeling met orale of parenterale anticoagulantia/plaatjesaggregatieremmers (bijv. warfarine, chronische dagelijkse behandeling met aspirine [> 325 mg/dag], clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) tijdens de behandelingsfase niet tijdelijk kunnen onderbreken. Deze middelen moeten 7 dagen (of 5 halfwaardetijden) worden gestaakt, welke van de twee het langst is voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.

• Infectie die door de onderzoeker wordt beschouwd als klinisch ongecontroleerd of met een onaanvaardbaar risico voor de patiënt na inductie van neutropenie, inclusief patiënten die antimicrobiële middelen gebruiken of zouden moeten gebruiken voor de behandeling van actieve infectie, zoals de volgende:

  • Schimmelinfectie anders dan mucosale candidiasis, binnen <2 weken na voltooiing van geschikte systemische antischimmeltherapie
  • Bacteriële infectie met positieve kweken in de 7 dagen voorafgaand aan dosering
  • Patiënten die <5 dagen een geschikte antibiotica- of antivirale therapie hebben gekregen voor een geïdentificeerde infectie
  • Neutropene koorts wordt beschouwd als infectiegerelateerd binnen 72 uur voorafgaand aan dosering
  • Geschiedenis van symptomatische Clostridium difficile (C. diff-infectie die sindsdien is verdwenen en de patiënt heeft een normale ontlastingsconsistentie en -frequentie en/of een negatieve C diff-ontlastingstest.
• Biopsie bevestigde dat bestralingstherapie pseudoprogressie veroorzaakte in CZS-tumoren
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor onderzoek of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof in de farmaceutische vorm van het geneesmiddel voor onderzoek
• Mag geen andere kankerbehandeling krijgen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Seksueel actieve patiënten van reproductief potentieel die niet hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van hun studiedeelname en gedurende 28 weken na het stoppen van de studietherapie, komen niet in aanmerking.
• Aanwezigheid van enige CTCAE ≥ Graad 2 acute klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteit met uitzondering van alopecia, ototoxiciteit, perifere neuropathie en parameters die anderszins zijn toegestaan ​​in de opnamecriteria (bijv. hematologische criteria)