Essai sur le traitement par Idasanutlin et Selinexor pour les enfants atteints d'AT/RT progressive/récidivante ou de tumeurs rhabdoïdes malignes extra-SNC

Critères d'inclusion : phase de sélection, tous les participants

• Le participant et/ou le tuteur peut comprendre et signera un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles.
• Avant le dépistage et l'enregistrement des patients, un consentement éclairé écrit, également concernant le transfert de données et d'échantillons, doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales
• Enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d'AT / RT, de MRT ou de tumeur rhabdoïde synchrone / métachrone en rechute / progressive confirmée histologiquement par l'établissement d'inscription. Les patients doivent avoir échoué à au moins un traitement de première ligne autre que la chirurgie pour être éligibles.
• Âge à l'inscription ≥ 6 mois à 25 ans
• L'échantillon de tumeur est disponible à partir du moment du diagnostic ou de la rechute. Si l'échantillon de tumeur n'est pas disponible pour le dépôt mais que l'analyse moléculaire a été effectuée à l'aide d'un registre non INFORM ou d'un pipeline moléculaire non CLINGEN, le transfert des données moléculaires (méthylation de l'ADN, exome entier et séquençage de l'ARN) doit être effectué avant l'inscription. Cependant, ces tests devront être effectués dans une installation certifiée CLIA.

• Le patient s'est complètement remis des effets toxiques aigus de la chimiothérapie, de l'immunothérapie ou de la radiothérapie ou devrait le faire avant de s'inscrire à cette étude :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : le patient n'a pas reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription à cette étude (4 et 6 semaines si témozolomide et nitrosourée, respectivement).
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu du pegfilgrastim ou un facteur de croissance biosimilaire.
  • Agent antinéoplasique biologique (à l'exception des anticorps monoclonaux): au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique avant l'inscription. Pour les agents qui ont des événements indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période avant l'inscription doit être prolongée au-delà des 7 jours au cours desquels des événements indésirables sont connus, jusqu'à un maximum de 30 jours avant le début du traitement de l'étude.
  • Anticorps monoclonaux : Trente jours ou au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal, selon la date la plus tardive avant le début du traitement à l'étude.
  • Traitement par thérapie cellulaire (par exemple, perfusion de cellules CAR-T) à visée anti-néoplasique dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Radiothérapie : au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis toute irradiation précédente sur le site de la maladie avant l'inscription à l'étude, à moins qu'une maladie mesurable ne soit confirmée par biopsie ou soit présente sur un site séparé de la zone irradiée ou réponde aux critères du CSF pour l'inscription

Critères d'inclusion : phase de recherche de dose/innocuité et phase d'expansion

• Maladie mesurable telle que définie par les critères RAPNO ou RECIST v1.1 (selon le cas). Un patient qui n'a pas de maladie mesurable sera autorisé à s'inscrire si l'un des critères suivants est rempli :

  • il existe des signes de maladie leptoméningée
  • Présence dans le LCR de cellules tumorales par cytologie confirmée à 2 reprises à au moins 1 semaine d'intervalle.

• État de performance adéquat :

  • Patients < 16 ans : Lansky ≥ 50 %
  • Patients ≥16 ans : Karnofsky ≥50 %
  • Les états transitoires comme les infections peuvent être acceptés, les handicaps stables résultant d'une maladie/chirurgie (syndrome de la fosse postérieure, hémiparésie, amputations, etc.) peuvent être acceptés et ne seront pas pris en compte pour les évaluations Lansky/Karnofsky.
• Déficits neurologiques stables avec une dose stable de corticostéroïdes (le cas échéant) pendant au moins 1 semaine avant l'inscription à l'étude.
• Le patient peut avaler le médicament oral de l'étude ou doit avoir un nasogastrique pour la taille minimale du tube NG qui peut être utilisé) ou un tube G pour l'administration du médicament.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels ou utiliser une contraception, accord pour s'abstenir de donner des ovules
• Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels ou utiliser un préservatif, et accord pour s'abstenir de donner du sperme
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
• Aucun traitement antérieur avec l'association d'inhibiteurs de MDM2 et d'inhibiteurs de XPO1.

• Fonction adéquate des organes cibles définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude :

  • Fonction de la moelle osseuse : fonction normale de la moelle osseuse définie par :

    • une concentration en hémoglobine > 8 g/dL (avec ou sans support) ;
    • nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3, et
    • numération plaquettaire > 75 000/mm3 (sans prise en charge pendant 72 heures)

• Fonction rénale adéquate telle que définie par la concentration de créatinine sérique (créatinine sérique maximale selon l'âge et le sexe) :

  • 6 mois à <1 an, Homme 0,5 ; Femme 0,5
  • 1 à <2 ans, Homme 0,6 ; Femme 0,6
  • 2 à < 6 ans, Homme 0,8 ; Femme 0,8
  • 6 à < 10 ans, Homme 1 ; Femme 1
  • 10 à < 13 ans, Homme 1,2 ; Femme 1.2
  • 13 à < 16 ans, Homme 1,5 ; Femme 1.4
  • ≥ 16 ans, Homme 1,7 ; Femme 1.4
• Fonction hépatique adéquate telle que définie par la concentration d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) selon la pratique institutionnelle et la bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN pour l'âge. Albumine sérique ≥ 2 g/dL

• Fonction pancréatique adéquate définie comme :

  • Amylase sérique ≤ 1,5 x LSN selon la pratique institutionnelle
  • Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN selon la pratique institutionnelle

• Fonction cardiaque adéquate telle que définie par :

  • ECG avec intervalle QTc normal < 450 ms tel que déterminé par la correction de Fridericia

  • Raccourcissement fractionnaire (FS) ≥ 28 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, tel que déterminé par échocardiographie ou analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

    • Selon la norme institutionnelle, soit FS ou LVEF est adéquat pour l'inscription si une seule valeur est mesurée; si les deux valeurs sont mesurées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus.
• Espérance de vie ≥ 3 mois, selon le jugement de l'investigateur

Critères d'exclusion : phase de sélection

• Nausées et vomissements importants (grade CTCAEv5 3 ou plus), diarrhée chronique, malabsorption malgré des soins de soutien maximaux ou une résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Hépatite B active connue (p. ex., antigène de surface de l'hépatite B réactif) ou hépatite C (p. ex., acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [qualitatif]). Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou infectés par le VHB résolus (définis comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [Ac anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Le test ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le traitement de l'étude. Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C et positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée.
• Femmes enceintes ou allaitantes au moment de l'inscription.

Critères d'exclusion Phase de recherche de dose/innocuité et phase d'expansion, toutes les cohortes

• Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du cycle de l'étude. La mise en place d'un tube de gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la mise en place d'un réservoir ommaya, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure
• Thérapie myéloablative avec sauvetage autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 30 jours ou sauvetage allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans les 100 jours suivant le début du traitement à l'étude

• A reçu ce qui suit dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude

  • Inhibiteurs puissants du CYP2C8
  • Substrats du CYP2C8
  • Substrats OATP1B1/3
• A reçu des inducteurs puissants du CYP2C8 et du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Patients incapables d'interrompre momentanément un traitement par anticoagulants/antiplaquettaires oraux ou parentéraux (par exemple, warfarine, traitement quotidien chronique par aspirine [> 325 mg/jour], clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) pendant la phase de traitement. Ces agents doivent être interrompus 7 jours (ou 5 demi-vies), selon la période la plus longue avant le début du traitement à l'étude.

• Infection considérée par l'investigateur comme étant cliniquement non contrôlée ou présentant un risque inacceptable pour le patient lors de l'induction d'une neutropénie, y compris les patients qui sont ou devraient être sous antimicrobiens pour le traitement d'une infection active, tels que les suivants :

  • Infection fongique autre que la candidose muqueuse, dans les < 2 semaines suivant la fin du traitement antifongique systémique approprié
  • Infection bactérienne avec cultures positives dans les 7 jours précédant l'administration
  • Patients ayant reçu <5 jours de traitement antibiotique ou antiviral approprié pour une infection identifiée
  • Fièvre neutropénique considérée comme liée à une infection dans les 72 heures précédant l'administration
  • Antécédents de Clostridium difficile symptomatique (C. diff qui a disparu depuis et le patient a une consistance et une fréquence des selles normales et/ou un test de selles C diff négatif.
• La biopsie a confirmé la pseudo-progression induite par la radiothérapie dans les tumeurs du SNC
• Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental
• Ne devrait pas recevoir d'autre traitement anticancéreux.
• Femmes enceintes ou allaitantes, ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude
• Les patientes sexuellement actives en âge de procréer qui n'ont pas accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de leur participation à l'étude et pendant 28 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude ne sont pas éligibles.
• Présence de toute toxicité aiguë liée au traitement CTCAE ≥ Grade 2 cliniquement significative à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité, de la neuropathie périphérique et des paramètres autrement autorisés dans les critères d'inclusion (par ex. critères hématologiques)