Próba terapii idasanutliną i selineksorem u dzieci z postępującym/nawrotowym rakiem rabdoidalnym AT/RT lub poza OUN

Kryteria włączenia: Faza przesiewowa, wszyscy uczestnicy

• Uczestnik i/lub opiekun może zrozumieć i podpisze pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Przed badaniem przesiewowym i rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę, również dotyczącą danych i transferu próbek, zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi
• Dzieci, młodzież i młodzi dorośli z nawrotem/progresją AT/RT, MRT lub synchronicznym/metachronicznym guzem rabdoidalnym, który został potwierdzony histologicznie przez instytucję rekrutującą. Pacjenci muszą przejść niepowodzenie co najmniej jednej terapii pierwszego rzutu innej niż operacja, aby się zakwalifikować.
• Wiek w momencie rejestracji ≥ 6 miesięcy do 25 lat
• Próbka guza jest dostępna od momentu rozpoznania lub wznowy. Jeśli próbka guza nie jest dostępna do osadzania, ale przeprowadzono analizę molekularną przy użyciu rejestru innego niż INFORM lub rurociągu molekularnego innego niż CLINGEN, przed włączeniem należy zakończyć transfer danych molekularnych (metylacja DNA, cały egzom i sekwencjonowanie RNA). Jednak testy te będą musiały zostać przeprowadzone w placówce certyfikowanej przez CLIA.

• Pacjent w pełni wyzdrowiał po ostrych toksycznych skutkach chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii lub przewiduje się, że nastąpi to przed włączeniem do tego badania:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: pacjent nie otrzymał chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od włączenia do tego badania (4 i 6 tygodni, jeśli wcześniej stosowano odpowiednio temozolomid i nitrozomocznik).
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu lub biopodobnego czynnika wzrostu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
  • Biologiczny lek przeciwnowotworowy (z wyjątkiem przeciwciał monoklonalnych): przed włączeniem do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten przed włączeniem musi zostać przedłużony poza 7 dni, podczas których znane są zdarzenia niepożądane, maksymalnie do 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Przeciwciała monoklonalne: od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne musi upłynąć trzydzieści dni lub co najmniej trzy okresy półtrwania, w zależności od tego, co nastąpi później przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Leczenie terapią komórkową (np. infuzją komórek CAR-T) w celu przeciwnowotworowym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Radioterapia: przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące od jakiegokolwiek wcześniejszego napromieniania miejsca choroby, chyba że mierzalna choroba zostanie potwierdzona przez biopsję lub występuje w miejscu innym niż napromieniany obszar lub spełnia kryteria włączenia CSF do CSF

Kryteria włączenia: faza ustalania dawki/bezpieczeństwa i faza ekspansji

• Choroba, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RAPNO lub RECIST v1.1 (odpowiednio). Pacjent, który nie ma mierzalnej choroby, zostanie dopuszczony do badania, jeśli spełni jedno z poniższych kryteriów:

  • istnieją dowody na chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
  • Obecność komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym potwierdzona cytologią przy 2 różnych okazjach w odstępie co najmniej 1 tygodnia.

• Odpowiedni stan wydajności:

  • Pacjenci <16 lat: Lansky ≥50%
  • Pacjenci w wieku ≥16 lat: Karnofsky ≥50%
  • Stany przejściowe, takie jak infekcje, mogą być akceptowane, stabilna niepełnosprawność wynikająca z choroby/operacji (zespół tylnego dołu, niedowład połowiczy, amputacje itp.) może być akceptowana i nie będzie brana pod uwagę przy ocenie Lansky'ego/Karnofsky'ego.
• Stabilne deficyty neurologiczne na stałej dawce kortykosteroidów (jeśli dotyczy) przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Pacjent może połykać badany lek doustnie lub powinien mieć sondę nosowo-żołądkową dla minimalnej średnicy rurki NG, której można użyć) lub rurkę G do podawania leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania antykoncepcji, zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych)
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego lub używania prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia)
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
• Brak wcześniejszej terapii skojarzeniem inhibitorów MDM2 i inhibitorów XPO1.

• Odpowiednia funkcja narządu końcowego określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku:

  • Czynność szpiku kostnego: prawidłowa czynność szpiku kostnego określona przez:

    • stężenie hemoglobiny >8 g/dl (z lub bez wsparcia);
    • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3 oraz
    • liczba płytek krwi >75 000/ mm3 (bez podtrzymania przez 72 godziny)

• Odpowiednia czynność nerek określona na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy zależne od wieku i płci):

  • od 6 miesięcy do <1 roku, mężczyzna 0,5; Kobieta 0,5
  • 1 do <2 lat, mężczyzna 0,6; Kobieta 0,6
  • od 2 do < 6 lat, mężczyzna 0,8; Kobieta 0,8
  • od 6 do < 10 lat, mężczyzna 1; Kobieta 1
  • 10 do < 13 lat, mężczyzna 1,2; Kobieta 1.2
  • 13 do < 16 lat, mężczyzna 1,5; Kobieta 1.4
  • ≥ 16 lat, mężczyzna 1,7; Kobieta 1.4
• Odpowiednia czynność wątroby określona na podstawie stężenia aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) zgodnie z praktyką placówki i bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN dla wieku. Albumina surowicy ≥ 2 g/dl

• Odpowiednia funkcja trzustki zdefiniowana jako:

  • Amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN zgodnie z praktyką instytucjonalną
  • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN zgodnie z praktyką instytucjonalną

• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana przez:

  • EKG z prawidłowym odstępem QTc < 450 ms, co określono za pomocą poprawki Fridericia

  • Frakcyjne skrócenie (FS) ≥28% lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, jak określono za pomocą echokardiografii lub wielobramkowego skanowania (MUGA) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.

    • W zależności od standardu instytucjonalnego, FS lub LVEF są odpowiednie do włączenia, jeśli mierzona jest tylko jedna wartość; jeśli mierzone są obie wartości, to obie wartości muszą spełniać powyższe kryteria.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące, w ocenie badacza

Kryteria wykluczenia: Faza przesiewowa

• Znaczące nudności i wymioty (stopień 3. lub wyższy wg CTCAEv5), przewlekła biegunka, złe wchłanianie pomimo maksymalnego leczenia podtrzymującego lub znaczna resekcja jelita cienkiego, która w opinii badacza wykluczałaby odpowiednie wchłanianie.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. reakcja z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zapalenie wątroby typu C (np. kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy wykonać test HBV DNA przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci ze znaną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C i dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią w momencie rejestracji.

Kryteria wykluczenia Faza ustalania dawki/bezpieczeństwa i faza rozszerzania, wszystkie kohorty

• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie cyklu badania. Umieszczenie rurki gastrostomijnej, zastawka komorowo-otrzewnowa, umieszczenie zbiornika Ommaya, endoskopowa ventriculostomia, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważną operację
• Terapia mieloablacyjna z autologicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi w ciągu 30 dni lub allogenicznymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi w ciągu 100 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

• Otrzymano następujące informacje w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Silne inhibitory CYP2C8
  • Substraty CYP2C8
  • Substraty OATP1B1/3
• Otrzymywali silne induktory CYP2C8 i CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy nie mogą czasowo przerwać leczenia doustnymi lub pozajelitowymi lekami przeciwzakrzepowymi/lekami przeciwpłytkowymi (np. warfaryną, przewlekłym codziennym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego [> 325 mg/dobę], klopidogrelem, dabigatranem, apiksabanem, rywaroksabanem) w fazie leczenia. Leki te należy odstawić na 7 dni (lub 5 okresów półtrwania), w zależności od tego, który okres jest dłuższy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

• Zakażenie uznane przez badacza za niekontrolowane klinicznie lub stanowiące niedopuszczalne ryzyko dla pacjenta po wywołaniu neutropenii, w tym u pacjentów, którzy są lub powinni przyjmować środki przeciwdrobnoustrojowe w celu leczenia czynnego zakażenia, takiego jak:

  • Zakażenie grzybicze inne niż kandydoza błon śluzowych w ciągu <2 tygodni od zakończenia odpowiedniego ogólnoustrojowego leczenia przeciwgrzybiczego
  • Zakażenie bakteryjne z dodatnim posiewem w ciągu 7 dni przed dawkowaniem
  • Pacjenci, którzy otrzymywali <5 dni odpowiedniego antybiotyku lub leczenia przeciwwirusowego z powodu rozpoznanego zakażenia
  • Gorączka neutropeniczna uważana za związaną z zakażeniem w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki
  • Historia objawowego zakażenia Clostridium difficile (C. diff, która od tego czasu ustąpiła, a konsystencja i częstość występowania stolca u pacjenta są prawidłowe i/lub ujemny wynik testu na obecność C diff w kale.
• Biopsja potwierdziła pseudoprogresję wywołaną radioterapią w guzach OUN
• Historia nadwrażliwości na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanego produktu leczniczego
• Nie powinien otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania
• Aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zgodziły się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie udziału w badaniu i przez 28 tygodni po zakończeniu badania, nie kwalifikują się.
• Obecność jakiejkolwiek ostrej, istotnej klinicznie toksyczności związanej z leczeniem stopnia CTCAE ≥ 2, z wyjątkiem łysienia, ototoksyczności, neuropatii obwodowej i innych parametrów dozwolonych w kryteriach włączenia (np. kryteria hematologiczne)