Ensayo de terapia con idasanutlina y selinexor para niños con tumores rabdoides malignos extra-SNC o AT/RT progresivos/recidivantes

Criterios de inclusión: fase de selección, todos los participantes

• El participante y/o tutor puede comprender y firmará un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales.
• Antes de la selección y el registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito, también en relación con la transferencia de datos y muestras, de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.
• Niños, adolescentes y adultos jóvenes con AT/RT recidivante/progresivo, MRT o tumor rabdoideo sincrónico/metacrónico confirmado histológicamente por la institución de inscripción. Los pacientes deben haber fallado al menos en una terapia de primera línea que no sea cirugía para ser elegibles.
• Edad de inscripción ≥ 6 meses a 25 años
• La muestra del tumor está disponible desde el momento del diagnóstico o la recaída. Si la muestra del tumor no está disponible para el depósito, pero el análisis molecular se realizó utilizando un registro que no es INFORM o una canalización molecular que no es CLINGEN, la transferencia de datos moleculares (metilación del ADN, exoma completo y secuenciación del ARN) debe completarse antes de la inscripción. Sin embargo, estas pruebas deberán completarse en una instalación certificada por CLIA.

• El paciente se ha recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia o se prevé que lo hará antes de inscribirse en este estudio:

  • Quimioterapia mielosupresora: el paciente no ha recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (4 y 6 semanas si ha recibido temozolomida y nitrosourea, respectivamente).
  • Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim o factor de crecimiento biosimilar.
  • Agente antineoplásico biológico (excepto anticuerpos monoclonales): deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico antes de la inscripción. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período previo a la inscripción debe extenderse más allá de los 7 días, durante los cuales se sabe que ocurren los eventos adversos, hasta un máximo de 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido treinta días o al menos tres vidas medias desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal, lo que ocurra más tarde antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Tratamiento con terapia celular (p. ej., infusión de células CAR-T) para la intención antineoplásica dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Radioterapia: deben haber transcurrido al menos 3 meses desde cualquier irradiación previa al sitio de la enfermedad antes de la inscripción en el estudio, a menos que la enfermedad medible se confirme mediante biopsia o esté presente en un sitio separado del área irradiada o cumpla con los criterios del LCR para la inscripción.

Criterios de inclusión: fase de búsqueda de dosis/seguridad y fase de expansión

• Enfermedad que es medible según lo definido por los criterios RAPNO o RECIST v1.1 (según corresponda). Un paciente que no tenga una enfermedad medible podrá inscribirse si se cumple uno de los siguientes criterios:

  • hay evidencia de enfermedad leptomeníngea
  • Presencia de células tumorales en LCR por citología confirmada en 2 ocasiones separadas con al menos 1 semana de diferencia.

• Estado funcional adecuado:

  • Pacientes <16 años: Lansky ≥50%
  • Pacientes ≥16 años: Karnofsky ≥50%
  • Se pueden aceptar estados transitorios como infecciones, discapacidades estables resultantes de una enfermedad/cirugía (síndrome de la fosa posterior, hemiparesia, amputaciones, etc.) se pueden aceptar y no se considerarán para las evaluaciones de Lansky/Karnofsky.
• Déficits neurológicos estables con una dosis estable de corticosteroides (si corresponde) durante al menos 1 semana antes de la inscripción en el estudio.
• El paciente puede tragar la medicación oral del estudio o debe tener una sonda nasogástrica (para el tamaño mínimo de la sonda NG que se puede usar) o una sonda G para la administración de la medicación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar métodos anticonceptivos, acuerdo de abstenerse de donar óvulos
• Para los hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma)
• Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
• Sin tratamiento previo con la combinación de inhibidores de MDM2 e inhibidores de XPO1.

• Función adecuada del órgano diana definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio:

  • Función de la médula ósea: función normal de la médula ósea definida por:

    • una concentración de hemoglobina >8 g/dL (con o sin soporte);
    • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.000/mm3, y
    • recuento de plaquetas >75.000/ mm3 (sin apoyo durante 72 horas)

• Función renal adecuada definida por la concentración de creatinina sérica (creatinina sérica máxima por edad y sexo):

  • 6 meses a <1 año, Hombre 0,5; Mujer 0.5
  • 1 a <2 años, Masculino 0.6; Mujer 0.6
  • 2 a < 6 años, Masculino 0,8; Mujer 0.8
  • 6 a < 10 años, Masculino 1; Mujer 1
  • 10 a < 13 años, Masculino 1.2; Mujer 1.2
  • 13 a < 16 años, Masculino 1,5; Mujer 1.4
  • ≥ 16 años, Varón 1,7; Mujer 1.4
• Función hepática adecuada definida por la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x límite superior normal (ULN) por práctica institucional y bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN para la edad. Albúmina sérica ≥ 2 g/dL

• Función pancreática adecuada definida como:

  • Amilasa sérica ≤ 1,5 x LSN según práctica institucional
  • Lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN según práctica institucional

• Función cardíaca adecuada definida por:

  • ECG con intervalo QTc normal < 450 ms determinado por la corrección de Fridericia

  • Acortamiento fraccional (FS) ≥28 % o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50 % según lo determinado por ecocardiografía o escaneo de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días previos al inicio de la terapia del estudio.

    • Dependiendo del estándar institucional, ya sea FS o LVEF es adecuado para la inscripción si solo se mide un valor; si se miden ambos valores, ambos valores deben cumplir los criterios anteriores.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses, a juicio del investigador

Criterios de exclusión: Fase de selección

• Náuseas y vómitos significativos (CTCAEv5 grado 3 o más), diarrea crónica, malabsorción a pesar de la máxima atención de apoyo o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie reactivo de la hepatitis B) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes del tratamiento del estudio. Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C y anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, no controlada.
• Mujeres embarazadas o lactantes en el momento de la inscripción.

Criterios de exclusión Fase de búsqueda de dosis/seguridad y fase de expansión, todas las cohortes

• Cirugía mayor dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis o necesidad anticipada de un procedimiento quirúrgico mayor durante el ciclo del estudio. La colocación de un tubo de gastrostomía, la derivación ventrículo-peritoneal, la colocación del reservorio ommaya, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia del tumor y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.
• Terapia mieloablativa con rescate de células madre hematopoyéticas autólogas dentro de los 30 días o rescate de células madre hematopoyéticas alogénicas dentro de los 100 días del inicio del tratamiento del estudio

• Recibió lo siguiente dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Inhibidores fuertes de CYP2C8
  • Sustratos CYP2C8
  • Sustratos OATP1B1/3
• Recibieron inductores potentes de CYP2C8 y CYP3A4 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que no pueden interrumpir temporalmente el tratamiento con anticoagulantes/antiagregantes plaquetarios orales o parenterales (por ejemplo, warfarina, tratamiento diario crónico con aspirina [> 325 mg/día], clopidogrel, dabigatrán, apixabán, rivaroxabán) durante la fase de tratamiento. Estos agentes deben suspenderse 7 días (o 5 semividas), lo que sea más largo antes del inicio de la medicación del estudio.

• Infección considerada por el investigador como clínicamente no controlada o de riesgo inaceptable para el paciente tras la inducción de neutropenia, incluidos los pacientes que están, o deberían estar, con agentes antimicrobianos para el tratamiento de la infección activa, como los siguientes:

  • Infección fúngica distinta de la candidiasis de las mucosas, dentro de <2 semanas de haber completado el tratamiento antimicótico sistémico adecuado
  • Infección bacteriana con cultivos positivos en los 7 días previos a la dosificación
  • Pacientes que han recibido menos de 5 días de terapia antibiótica o antiviral apropiada para una infección identificada
  • Fiebre neutropénica considerada relacionada con una infección dentro de las 72 horas previas a la dosificación
  • Antecedentes de Clostridium difficile sintomático (C. diff que se resolvió desde entonces y el paciente tiene una consistencia y frecuencia de heces normales y/o una prueba de heces C diff negativa.
• Biopsia confirmó pseudoprogresión inducida por radioterapia en tumores del SNC
• Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del medicamento en investigación
• No debe estar recibiendo ningún otro tratamiento contra el cáncer.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio
• Las pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo que no hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su participación en el estudio y durante las 28 semanas posteriores a la interrupción de la terapia del estudio no son elegibles.
• Presencia de cualquier CTCAE ≥ Grado 2 toxicidad aguda clínicamente significativa relacionada con el tratamiento, con la excepción de alopecia, ototoxicidad, neuropatía periférica y otros parámetros permitidos en los criterios de inclusión (p. criterios hematológicos)