Idasanutlin- ja Selinexor-hoidon kokeilu lapsille, joilla on progressiivisia/relapsoituneita AT/RT- tai keskushermoston ulkopuolisia pahanlaatuisia rabdoidikasvaimia

Osallistumiskriteerit: seulontavaihe, kaikki osallistujat

• Osallistuja ja/tai huoltaja voi ymmärtää ja allekirjoittaa kirjallisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti.
• Ennen potilaan seulontaa ja rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus, joka koskee myös tietojen ja näytteen siirtoa ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.
• Lapset, nuoret ja nuoret aikuiset, joilla on uusiutunut/progressiivinen AT/RT, MRT tai synkroninen/metakroninen rabdoidikasvain, jonka ilmoittautuva laitos on histologisesti vahvistanut. Potilaiden on täytynyt epäonnistua vähintään yhdestä muusta etulinjan hoidosta leikkauksen lisäksi ollakseen kelvollisia.
• Ilmoittautumisen ikä ≥ 6 kuukaudesta 25 vuoteen
• Kasvainnäyte on saatavilla diagnoosin tai uusiutumisen jälkeen. Jos kasvainnäytettä ei ole saatavilla kerrostamista varten, mutta molekyylianalyysi suoritettiin käyttämällä ei-INFORM-rekisteriä tai ei-CLINGEN-molekyyliputkea, molekyylitietojen siirto (DNA-metylaatio, koko eksoomi ja RNA-sekvensointi) on suoritettava ennen rekisteröintiä. Nämä testit on kuitenkin suoritettava CLIA-sertifioidussa laitoksessa.

• Potilas on täysin toipunut kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista tai sen odotetaan paranevan ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista:

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: potilas ei ole saanut myelosuppressiivista kemoterapiaa 3 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta (4 ja 6 viikkoa, jos aikaisempi temotsolomidi ja nitrosourea).
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: vähintään 7 päivää on kulunut kasvutekijähoidon päättymisestä. Vähintään 14 päivää on kulunut pegfilgrastiimin tai biologisesti samankaltaisen kasvutekijän saamisesta.
  • Biologinen antineoplastinen aine (paitsi monoklonaaliset vasta-aineet): vähintään 7 päivää on kulunut biologisella aineella suoritetun hoidon päättymisestä ennen rekisteröintiä. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä rekisteröintiä edeltävää ajanjaksoa on pidennettävä yli 7 päivää, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän, enintään 30 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Monoklonaaliset vasta-aineet: Kolmenkymmenen päivän tai vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut aikaisemmasta monoklonaalista vasta-ainetta sisältävästä hoidosta riippuen siitä, kumpi on myöhempi ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Hoito soluterapialla (esim. CAR-T-soluinfuusio) antineoplastiseen tarkoitukseen 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Sädehoito: vähintään 3 kuukautta on kulunut kaikista aiemmista säteilytyksistä sairauskohtaan ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ellei mitattavissa oleva sairaus ole vahvistettu biopsialla tai se ei ole säteilytetystä alueesta erillään olevassa paikassa tai täytä CSF-kriteerit.

Sisällyttämiskriteerit: Annoksenhaku-/turvavaihe ja laajennusvaihe

• Sairaus, joka on mitattavissa RAPNO-kriteereillä tai RECIST v1.1:llä (tarvittaessa). Potilas, jolla ei ole mitattavissa olevaa sairautta, voidaan ottaa mukaan, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

  • on näyttöä leptomeningeaalisesta taudista
  • Kasvainsolujen läsnäolo CSF:ssä sytologialla varmistettiin kahdessa erillisessä tapauksessa vähintään 1 viikon välein.

• Riittävä suorituskykytila:

  • Alle 16-vuotiaat potilaat: Lansky ≥50 %
  • Potilaat ≥16-vuotiaat: Karnofsky ≥50 %
  • Ohimenevät tilat, kuten infektiot, voidaan hyväksyä, sairaudesta/leikkauksesta johtuvat vakaat vammat (posterior fossa -oireyhtymä, hemipareesi, amputaatiot jne.) voidaan hyväksyä, eikä niitä oteta huomioon Lansky/Karnofsky-arvioinneissa.
• Vakaat neurologiset puutteet vakaalla kortikosteroidiannoksella (jos sovellettavissa) vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilas voi niellä suun kautta otettavaa tutkimuslääkitystä tai hänellä tulee olla nenämahaletku käytettävän NG-letkun vähimmäiskokoa varten) tai G-letku lääkkeen antamista varten.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille: suostumus pysymään pidättäytymisestä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää tai käyttämättä ehkäisyä, suostumus pidättymään munien luovuttamisesta
• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämästä kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka voivat haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
• Ei aikaisempaa hoitoa MDM2-estäjien ja XPO1-estäjien yhdistelmällä.

• Riittävä pääteelimen toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista:

  • Luuytimen toiminta: normaali luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:

    • hemoglobiinipitoisuus > 8 g/dl (tuen kanssa tai ilman);
    • absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mm3 ja
    • verihiutaleiden määrä > 75 000/mm3 (ei tuettua 72 tunnin ajan)

• Riittävä munuaisten toiminta seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella (maksimi seerumin kreatiniini iän ja sukupuolen mukaan):

  • 6 kk - <1 vuosi, mies 0,5; Nainen 0,5
  • 1-<2 vuotta, mies 0,6; Nainen 0.6
  • 2 - < 6 vuotta, mies 0,8; Nainen 0.8
  • 6 - < 10 vuotta, mies 1; Nainen 1
  • 10 - < 13 vuotta, mies 1,2; Nainen 1.2
  • 13 - < 16 vuotta, mies 1,5; Nainen 1.4
  • ≥ 16 vuotta, mies 1,7; Nainen 1.4
• Riittävä maksan toiminta alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) pitoisuuksilla ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) laitoskäytäntöä kohti ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN iän mukaan. Seerumin albumiini ≥ 2 g/dl

• Riittävä haiman toiminta määritellään seuraavasti:

  • Seerumin amylaasi ≤ 1,5 x ULN laitoskäytännön mukaan
  • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN laitoskäytännön mukaan

• Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

  • EKG normaalilla QTc-välillä < 450 ms Fridericia-korjauksella määritettynä

  • Fraktionaalinen lyhennys (FS) ≥28 % tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % määritettynä kaikukardiografialla tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

    • Laitosstandardista riippuen joko FS tai LVEF riittää ilmoittautumiseen, jos vain yksi arvo mitataan; jos molemmat arvot mitataan, molempien arvojen on täytettävä yllä olevat kriteerit.
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta, tutkijan arvion mukaan

Poissulkemiskriteerit: seulontavaihe

• Merkittävä pahoinvointi ja oksentelu (CTCAEv5-aste 3 tai enemmän), krooninen ripuli, imeytymishäiriö maksimaalisesta tukihoidosta huolimatta tai merkittävä ohutsuolen resektio, jotka tutkijan mielestä estävät riittävän imeytymisen.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (HIV 1/2 -vasta-aineet). Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. B-hepatiitti pinta-antigeenireaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen ribonukleiinihappo [laadullinen]). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [HBc Ab] läsnäolona ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HBV-DNA-testi on tehtävä näille potilaille ennen tutkimushoitoa. Potilaat, joilla on tiedossa hepatiitti C -virusinfektio ja positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset ilmoittautumishetkellä.

Poissulkemiskriteerit annoksen etsintä/turvavaihe ja laajennusvaihe, kaikki kohortit

• Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimusjakson aikana. Gastrostomiaputken sijoittelua, ventriculo-peritoneaalista shunttia, ommaya-säiliön sijoittamista, endoskooppista ventrikulostomiaa, kasvainbiopsiaa ja keskuslaskimolaitteiden asettamista ei pidetä suurena leikkauksena
• Myeloablatiivinen hoito autologisilla hematopoieettisilla kantasoluilla 30 päivän sisällä tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolupelastus 100 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta

• Sai seuraavat 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Vahvat CYP2C8-estäjät
  • CYP2C8-substraatit
  • OATP1B1/3-substraatit
• Sai vahvoja CYP2C8- ja CYP3A4-indusoijia 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, jotka eivät voi tilapäisesti keskeyttää oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien/verihiutalelääkkeiden (esim. varfariini, krooninen päivittäinen hoito aspiriinilla [> 325 mg/vrk], klopidogreeli, dabigatraani, apiksabaani, rivaroksabaani) käyttöä hoitovaiheen aikana. Näiden aineiden käyttö on lopetettava 7 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa) sen mukaan, kumpi on pidempi ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.

• Infektio, jonka tutkija pitää kliinisesti kontrolloimattomana tai potilaalle neutropenian indusoimisen yhteydessä aiheuttavan ei-hyväksyttävän riskin, mukaan lukien potilaat, jotka käyttävät tai joiden tulisi käyttää antimikrobisia aineita aktiivisen infektion hoitoon, kuten seuraavat:

  • muu sieni-infektio kuin limakalvon kandidiaasi < 2 viikon kuluessa asianmukaisen systeemisen sienilääkkeen hoidon päättymisestä
  • Bakteeriinfektio positiivisilla viljelmillä 7 päivää ennen annostelua
  • Potilaat, jotka ovat saaneet < 5 päivää asianmukaista antibiootti- tai viruslääkitystä tunnistettuun infektioon
  • Neutropeninen kuume katsottiin infektioon liittyväksi 72 tunnin sisällä ennen annostelua
  • Aiempi oireinen Clostridium difficile (C. diff-infektio, joka on sittemmin parantunut ja potilaalla on normaali ulosteen konsistenssi ja esiintymistiheys ja/tai negatiivinen C diff ulostetesti.
• Biopsia vahvisti sädehoidon aiheuttaman pseudoprogression keskushermoston kasvaimissa
• Aiempi yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin tutkittavan lääkkeen farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle
• Ei pitäisi saada mitään muuta syöpähoitoa.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
• Seksuaalisesti aktiiviset lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisensa aikana ja 28 viikon ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen, eivät ole kelvollisia.
• Mikä tahansa CTCAE ≥ Asteen 2 akuutti kliinisesti merkittävä hoitoon liittyvä toksisuus, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, ototoksisuutta, perifeeristä neuropatiaa ja parametreja, jotka muutoin sallitaan sisällyttämiskriteereissä (esim. hematologiset kriteerit)