Az Idasanutlin és a Selinexor terápia vizsgálata progresszív/relapszusos AT/RT vagy extra-CNS rosszindulatú rabdoid daganatos gyermekek számára

Bevonási kritériumok: Szűrési fázis, minden résztvevő

• A résztvevő és/vagy gyám megértheti és aláírja az írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően.
• A betegszűrés és -regisztráció előtt írásos beleegyezést kell adni az adatokra és a mintákra vonatkozóan is az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.
• Kiújult/progresszív AT/RT, MRT vagy szinkron/metakron rhabdoid tumorban szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek, akiket a beiratkozó intézmény szövettanilag igazolt. A betegeknek a műtéten kívül legalább egy frontvonali terápián meg kell bukniuk ahhoz, hogy jogosultak legyenek.
• A beiratkozáskor ≥ 6 hónap és 25 év között
• A daganatminta a diagnózis vagy a visszaesés időpontjától elérhető. Ha a tumorminta nem áll rendelkezésre a lerakáshoz, de a molekuláris analízist nem INFORM regiszterrel vagy nem CLINGEN molekuláris pipeline segítségével végezték, a molekuláris adatok (DNS-metiláció, teljes exóm és RNS-szekvenálás) átvitelét be kell fejezni a beiratkozás előtt. Ezeket a teszteket azonban egy CLIA tanúsítvánnyal rendelkező létesítményben kell elvégezni.

• A beteg teljesen felépült a kemoterápia, az immunterápia vagy a sugárterápia akut toxikus hatásaiból, vagy várhatóan a vizsgálatba való beiratkozás előtt:

  • Myelosuppresszív kemoterápia: a beteg nem kapott mieloszuppresszív kemoterápiát a vizsgálatba való beiratkozást követő 3 héten belül (4, illetve 6 hét, ha korábban temozolomidot, illetve nitrozoureát kapott).
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 7 napnak el kell telnie a növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak el kell telnie a pegfilgrasztim vagy biohasonló növekedési faktor beadása után.
  • Biológiai daganatellenes szerek (kivéve a monoklonális antitesteket): legalább 7 napnak el kell telnie a biológiai szerrel végzett kezelés befejezése óta a felvétel előtt. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordultak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt a felvétel előtti időszakot meg kell hosszabbítani azon 7 napon túl, amely alatt a nemkívánatos események előfordulása ismert, de legfeljebb 30 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • Monoklonális antitestek: Harminc napnak vagy legalább három felezési időnek el kell telnie a monoklonális antitestet tartalmazó korábbi kezelés óta, attól függően, hogy melyik a későbbi a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • Sejtterápiás kezelés (pl. CAR-T sejt infúzió) daganatellenes szándékkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 napon belül
  • Sugárterápia: legalább 3 hónapnak el kell telnie a betegség helyén végzett bármely korábbi besugárzás óta a vizsgálatba való felvétel előtt, kivéve, ha a mérhető betegséget biopszia igazolja, vagy a besugárzott területtől elkülönített helyen van jelen, vagy megfelel a CSF-kritériumoknak.

Bevételi kritériumok: Dózis-megállapítási/biztonsági fázis és kiterjesztési fázis

• A RAPNO-kritériumok vagy a RECIST v1.1 (adott esetben) szerint mérhető betegség. Az a beteg, akinek nincs mérhető betegsége, beiratkozhat, ha az alábbi kritériumok valamelyike ​​teljesül:

  • van bizonyíték a leptomeningealis betegségre
  • A tumorsejtek CSF-ben való jelenlétét citológiával 2 külön alkalommal, legalább 1 hetes különbséggel igazolták.

• Megfelelő teljesítmény állapot:

  • 16 év alatti betegek: Lansky ≥50%
  • 16 évesnél idősebb betegek: Karnofsky ≥50%
  • Átmeneti állapotok, például fertőzések, elfogadhatók, a betegségből/műtétből eredő stabil fogyatékosságok (posterior fossa szindróma, hemiparézis, amputációk stb.) elfogadhatók, és nem veszik figyelembe a Lansky/Karnofsky értékeléseknél.
• Stabil neurológiai hiányosságok stabil dózisú kortikoszteroidok mellett (ha alkalmazható) legalább 1 hétig a vizsgálatba való felvétel előtt.
• A páciens lenyelheti az orális vizsgálati gyógyszert, vagy orr-gyomorcsővel kell rendelkeznie a minimálisan használható NG-szonda érdekében) vagy G-csővel a gyógyszer beadásához.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a felvételt megelőző 7 napon belül.
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől vagy fogamzásgátlástól, beleegyezik a petesejt adományozásába
• Férfiak: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől vagy óvszert használnak, és beleegyeznek, hogy tartózkodnak a spermaadástól
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt
• Az MDM2-gátlók és XPO1-inhibitorok kombinációjával történő előzetes kezelés nem történt.

• Megfelelő szervvégfunkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

  • Csontvelő funkció: normál csontvelő-funkció, a következőképpen definiálva:

    • a hemoglobin-koncentráció >8 g/dl (támasztékkal vagy anélkül);
    • abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mm3, és
    • vérlemezkeszám >75 000/mm3 (72 órán keresztül nem támogatott)

• Megfelelő vesefunkció a szérum kreatinin-koncentrációja alapján (maximális szérum kreatinin kor és nem szerint):

  • 6 hónaptól <1 évig, férfi 0,5; Nő 0,5
  • 1-től <2 év, Férfi 0,6; Nő 0,6
  • 2 - < 6 év, Férfi 0,8; Nő 0.8
  • 6 és < 10 év közötti, férfi 1; Nő 1
  • 10 és < 13 év közötti, férfi 1,2; Nő 1.2
  • 13 és < 16 év közötti, férfi 1,5; Nő 1.4
  • ≥ 16 év, férfi 1,7; Nő 1.4
• Megfelelő májfunkció, amelyet az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) koncentrációja ≤ a normál felső határának (ULN) 3-szorosa intézményi gyakorlatonként, és az összbilirubin ≤ 1,5-szerese az életkor szerinti felső határértéknek. Szérum albumin ≥ 2 g/dl

• A megfelelő hasnyálmirigy-funkció meghatározása:

  • A szérum amiláz ≤ 1,5 x ULN az intézményi gyakorlat szerint
  • Szérum lipáz ≤ 1,5 x ULN az intézményi gyakorlat szerint

• Megfelelő szívműködés a következők szerint:

  • EKG normál QTc intervallumnál < 450 ms, Fridericia korrekcióval meghatározva

  • A frakciós rövidülés (FS) ≥28% vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% echokardiográfiával vagy többes felvétellel (MUGA) meghatározva a vizsgálati terápia megkezdése előtt 28 napon belül.

    • Az intézményi színvonaltól függően az FS vagy az LVEF megfelelő a beiratkozáshoz, ha csak egy értéket mérnek; ha mindkét értéket mérik, akkor mindkét értéknek meg kell felelnie a fenti kritériumoknak.
• A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam ≥ 3 hónap

Kizárási kritériumok: Szűrési fázis

• Jelentős hányinger és hányás (CTCAEv5 3-as vagy annál magasabb fokozat), krónikus hasmenés, felszívódási zavar a maximális szupportív ellátás ellenére vagy jelentős vékonybél-resectio, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a megfelelő felszívódást.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) előfordulása (HIV 1/2 antitestek). Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigénreaktív) vagy hepatitis C (pl. hepatitis C vírus ribonukleinsav [minőségi]). Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. HBV DNS-tesztet kell végezni ezeken a betegeken a vizsgálati kezelés előtt. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében hepatitis C vírusfertőzés szerepel, és hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitívak, csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) HCV RNS-re negatív.
• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség.
• Terhes vagy szoptató nők a beiratkozáskor.

Kizárási kritériumok dózis megállapítása/biztonsági fázis és bővítési fázis, minden kohorsz

• Jelentősebb műtét az első adag beadását követő 21 napon belül, vagy előreláthatólag nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges a vizsgálati ciklus során. A gasztrosztómiás szonda behelyezése, a kamrai-peritoneális sönt, az ommaya tartály elhelyezése, az endoszkópos ventriculostomia, a tumorbiopszia és a központi vénás hozzáférési eszközök behelyezése nem számít nagyobb műtétnek
• Mieloablatív terápia autológ hematopoietikus őssejt-mentéssel a vizsgálati kezelés megkezdését követő 30 napon belül vagy allogén hematopoietikus őssejt-mentéssel 100 napon belül

• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül a következőket kapta

  • Erős CYP2C8 inhibitorok
  • CYP2C8 szubsztrátok
  • OATP1B1/3 hordozók
• Erős CYP2C8 és erős CYP3A4 induktorokat kaptak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
• Azok a betegek, akik nem tudják átmenetileg megszakítani az orális vagy parenterális antikoagulánsokkal/thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (például warfarinnal, krónikus napi aszpirinnel [> 325 mg/nap], klopidogréllel, dabigatránnal, apixabannal, rivaroxabannal) végzett kezelést a kezelési szakaszban. Ezeket a szereket 7 nappal (vagy 5 felezési idővel) le kell állítani, attól függően, hogy melyik a hosszabb a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt.

• A vizsgáló által klinikailag kontrollálatlannak ítélt fertőzés, vagy a beteg számára elfogadhatatlan kockázatot jelent a neutropenia kiváltásakor, beleértve azokat a betegeket is, akik aktív fertőzés kezelésére antimikrobiális szereket szednek vagy kapjanak, mint például a következők:

  • a nyálkahártya candidiasistól eltérő gombás fertőzés, a megfelelő szisztémás gombaellenes kezelés befejezését követő 2 héten belül
  • Bakteriális fertőzés pozitív tenyészetekkel az adagolást megelőző 7 napon belül
  • Olyan betegek, akik <5 napig megfelelő antibiotikum- vagy vírusellenes kezelésben részesültek egy azonosított fertőzés miatt
  • A fertőzéssel összefüggő neutropéniás láz az adagolást megelőző 72 órában
  • A tünetekkel járó Clostridium difficile (C. diff fertőzés, amely azóta megszűnt, és a beteg széklet konzisztenciája és gyakorisága normális és/vagy negatív C diff széklet teszt.
• A biopszia megerősítette, hogy a sugárterápia pszeudoprogressziót indukált a központi idegrendszeri daganatokban
• A vizsgálati készítménnyel vagy bármely hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerrel vagy a vizsgált gyógyszer gyógyszerformájában jelen lévő bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység a kórtörténetben
• Nem részesülhet semmilyen más rákellenes kezelésben.
• Terhes vagy szoptató nőstények, vagy teherbe esni szándékozók a vizsgálat ideje alatt
• Azok a reproduktív potenciállal rendelkező, szexuálisan aktív betegek, akik nem járultak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a vizsgálatban való részvételük idejére és a vizsgálati terápia leállítását követő 28 hétig, nem jogosultak erre.
• Bármilyen CTCAE ≥ 2. fokozatú akut, klinikailag jelentős, kezeléssel összefüggő toxicitás megléte, kivéve az alopeciát, az ototoxicitást, a perifériás neuropátiát és a felvételi kritériumokban egyébként megengedett paramétereket (pl. hematológiai kritériumok)