Zkouška léčby idasanutlinem a selinexorem pro děti s progresivními/relapsujícími AT/RT nebo extra-CNS maligními rhabdoidními nádory

Kritéria pro zařazení: fáze screeningu, všichni účastníci

• Účastník a/nebo opatrovník rozumí písemnému informovanému souhlasu a podepíše jej v souladu s institucionálními směrnicemi.
• Před screeningem a registrací pacienta musí být poskytnut písemný informovaný souhlas, rovněž týkající se přenosu dat a vzorku, v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy
• Děti, dospívající a mladí dospělí s relabujícím/progresivním AT/RT, MRT nebo synchronním/metachronním rhabdoidním tumorem, který je histologicky potvrzen zařazující institucí. Aby byli pacienti způsobilí, musí selhat alespoň jedna frontová terapie kromě chirurgického zákroku.
• Věk při zápisu ≥ 6 měsíců až 25 let
• Vzorek nádoru je k dispozici od okamžiku diagnózy nebo relapsu. Pokud vzorek nádoru není k dispozici pro uložení, ale molekulární analýza byla provedena pomocí registru non-INFORM nebo non-CLINGEN molekulárního potrubí, musí být před zařazením dokončen přenos molekulárních dat (methylace DNA, celý exom a sekvenování RNA). Tyto testy však budou muset být provedeny v zařízení s certifikací CLIA.

• Pacient se plně zotavil z akutních toxických účinků chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie nebo se očekává, že tak učiní před zařazením do této studie:

  • Myelosupresivní chemoterapie: pacient nedostal myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od zařazení do této studie (4 a 6 týdnů, pokud předcházel temozolomid a nitrosomočovina, v daném pořadí).
  • Hematopoetické růstové faktory: od ukončení léčby růstovým faktorem musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu nebo biosimilárního růstového faktoru musí uplynout alespoň 14 dní.
  • Biologické antineoplastické činidlo (kromě monoklonálních protilátek): před zařazením do studie musí uplynout alespoň 7 dní od ukončení léčby biologickým přípravkem. U činidel, u kterých jsou známé nežádoucí účinky vyskytující se po více než 7 dnech po podání, musí být toto období před zařazením prodlouženo nad 7 dní, během nichž je známo, že se vyskytnou nežádoucí účinky, maximálně na 30 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Monoklonální protilátky: Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku, musí uplynout třicet dní nebo alespoň tři poločasy, podle toho, co nastane později před zahájením studijní léčby.
  • Léčba buněčnou terapií (např. infuze CAR-T buněk) pro antineoplastický záměr během 30 dnů před zahájením studijní léčby
  • Radiační terapie: od jakéhokoli předchozího ozáření místa onemocnění před zařazením do studie musí uplynout alespoň 3 měsíce, pokud není měřitelné onemocnění potvrzeno biopsií nebo není přítomno v místě odděleném od ozařované oblasti nebo pokud nesplňuje kritéria CSF pro zařazení

Kritéria pro zařazení: Fáze hledání dávky/bezpečnosti a fáze expanze

• Nemoc, která je měřitelná podle kritérií RAPNO nebo RECIST v1.1 (podle potřeby). Pacient, který nemá žádné měřitelné onemocnění, se bude moci zapsat, pokud bude splněno jedno z následujících kritérií:

  • existují důkazy o leptomeningeální nemoci
  • Cytologicky potvrzená přítomnost nádorových buněk v mozkomíšním moku při 2 různých příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne.

• Přiměřený stav výkonu:

  • Pacienti mladší 16 let: Lansky ≥50 %
  • Pacienti ve věku ≥16 let: Karnofsky ≥50 %
  • Mohou být akceptovány přechodné stavy, jako jsou infekce, stabilní postižení v důsledku onemocnění/chirurgického výkonu (syndrom zadní jámy, hemiparéza, amputace atd.) mohou být akceptovány a nebudou brány v úvahu při hodnocení Lansky/Karnofsky.
• Stabilní neurologické deficity na stabilní dávce kortikosteroidů (pokud jsou použitelné) alespoň 1 týden před zařazením do studie.
• Pacient může polykat perorální studijní medikaci nebo by měl mít nazogastrickou sondu pro minimální velikost NG sondy, kterou lze použít) nebo G-tubu pro aplikaci léčiva.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku nebo užívání antikoncepce, souhlas s nedarováním vajíček
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu
• Absence jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které by mohly bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Žádná předchozí léčba kombinací inhibitorů MDM2 a inhibitorů XPO1.

• Adekvátní funkce koncových orgánů definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem:

  • Funkce kostní dřeně: normální funkce kostní dřeně definovaná:

    • koncentrace hemoglobinu >8 g/dl (s podporou nebo bez podpory);
    • absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm3, a
    • počet krevních destiček >75 000/ mm3 (nepodporováno po dobu 72 hodin)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná koncentrací kreatininu v séru (maximální kreatinin v séru podle věku a pohlaví):

  • 6 měsíců až <1 rok, muž 0,5; Žena 0,5
  • 1 až <2 roky, muži 0,6; Žena 0,6
  • 2 až < 6 let, muži 0,8; Žena 0,8
  • 6 až < 10 let, muž 1; Žena 1
  • 10 až < 13 let, Muž 1,2; Žena 1.2
  • 13 až < 16 let, Muž 1,5; Žena 1.4
  • ≥ 16 let, muž 1,7; Žena 1.4
• Adekvátní jaterní funkce definovaná koncentrací alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) na ústavní praxi a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN pro věk. Sérový albumin ≥ 2 g/dl

• Adekvátní funkce slinivky břišní definovaná jako:

  • Sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN podle institucionální praxe
  • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN podle institucionální praxe

• Přiměřená srdeční funkce definovaná:

  • EKG s normálním QTc intervalem < 450 ms, jak je stanoveno Fridericiovou korekcí

  • Frakční zkrácení (FS) ≥28 % nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %, jak bylo stanoveno echokardiografií nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) během 28 dnů před zahájením studijní terapie.

    • V závislosti na institucionálním standardu je pro zařazení adekvátní buď FS nebo LVEF, pokud je měřena pouze jedna hodnota; pokud jsou naměřeny obě hodnoty, pak obě hodnoty musí splňovat výše uvedená kritéria.
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce, podle úsudku výzkumníka

Kritéria vyloučení: fáze screeningu

• Významná nauzea a zvracení (CTCAEv5 stupeň 3 nebo vyšší), chronický průjem, malabsorpce navzdory maximální podpůrné péči nebo významnou resekci tenkého střeva, která by podle názoru zkoušejícího bránila adekvátní absorpci.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo hepatitida C (např. ribonukleová kyselina viru hepatitidy C [kvalitativní]). Vhodné jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg). U těchto pacientů musí být před studijní léčbou proveden test HBV DNA. Pacienti se známou anamnézou infekce virem hepatitidy C a pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce.
• Těhotné nebo kojící ženy v době zápisu.

Kritéria vyloučení Vyhledání dávky/bezpečnostní fáze a fáze expanze, všechny kohorty

• Velký chirurgický zákrok do 21 dnů od první dávky nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během cyklu studie. Umístění gastrostomické trubice, ventrikulo-peritoneální zkrat, umístění ommaya rezervoáru, endoskopická ventrikulostomie, biopsie nádoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup nejsou považovány za velký chirurgický zákrok
• Myeloablativní terapie s autologní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 30 dnů nebo alogenní záchranou hematopoetických kmenových buněk do 100 dnů od zahájení studijní léčby

• Během 7 dnů před zahájením studijní léčby jste obdrželi následující

  • Silné inhibitory CYP2C8
  • substráty CYP2C8
  • substráty OATP1B1/3
• Během 14 dnů před zahájením studie dostávali silné induktory CYP2C8 a silné CYP3A4
• Pacienti, kteří během fáze léčby nemohou dočasně přerušit léčbu perorálními nebo parenterálními antikoagulancii/antiagregancii (např. warfarin, chronická denní léčba aspirinem [> 325 mg/den], klopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban). Tato činidla musí být vysazena 7 dní (nebo 5 poločasů), podle toho, co je delší před zahájením studijní medikace.

• Infekce, kterou zkoušející považuje za klinicky nekontrolovanou nebo představuje pro pacienta nepřijatelné riziko po indukci neutropenie, včetně pacientů, kteří užívají nebo by měli užívat antimikrobiální látky k léčbě aktivní infekce, jako jsou následující:

  • Plísňová infekce jiná než slizniční kandidóza do < 2 týdnů po dokončení vhodné systémové antimykotické terapie
  • Bakteriální infekce pozitivními kulturami 7 dní před podáním dávky
  • Pacienti, kteří dostávali < 5 dní vhodnou antibiotickou nebo antivirovou léčbu pro identifikovanou infekci
  • Neutropenická horečka považovaná za související s infekcí do 72 hodin před podáním dávky
  • Anamnéza symptomatického Clostridium difficile (C. diff infekce, která mezitím vymizela a pacient má normální konzistenci a frekvenci stolice a/nebo negativní C diff test stolice.
• Biopsie potvrdila pseudoprogresi nádorů CNS indukovanou radioterapií
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku
• Neměl by dostávat žádnou jinou protirakovinnou léčbu.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie
• Sexuálně aktivní pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody po dobu jejich účasti ve studii a po dobu 28 týdnů po ukončení studijní terapie, nejsou způsobilí.
• Přítomnost jakékoli akutní klinicky významné toxicity související s léčbou CTCAE ≥ 2. stupně s výjimkou alopecie, ototoxicity, periferní neuropatie a parametrů jinak povolených v kritériích pro zařazení (např. hematologická kritéria)