Ensaio de terapia com idasanutlina e selinexor para crianças com tumores rabdóides malignos progressivos/recidivantes ou tumores rabdóides extra-SNC

Critérios de inclusão: fase de triagem, todos os participantes

• O participante e/ou responsável pode entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.
• Antes da triagem e registro do paciente, o consentimento informado por escrito, também referente à transferência de dados e amostras, deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais
• Crianças, adolescentes e adultos jovens com AT/RT recidivante/progressiva, MRT ou tumor rabdóide síncrono/metacrônico confirmado histologicamente pela instituição de inscrição. Os pacientes devem ter falhado em pelo menos uma terapia de primeira linha além da cirurgia para serem elegíveis.
• Idade na inscrição ≥ 6 meses a 25 anos
• A amostra do tumor está disponível a partir do momento do diagnóstico ou recidiva. Se a amostra do tumor não estiver disponível para depósito, mas a análise molecular foi realizada usando um registro não INFORM ou pipeline molecular não CLINGEN, a transferência de dados moleculares (metilação do DNA, exoma completo e sequenciamento de RNA) deve ser concluída antes da inscrição. No entanto, esses testes terão que ser concluídos em uma instalação certificada pela CLIA.

• O paciente se recuperou totalmente dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia ou espera-se que o faça antes de se inscrever neste estudo:

  • Quimioterapia mielossupressora: o paciente não recebeu quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inscrição neste estudo (4 e 6 semanas se temozolomida e nitrosourea anteriores, respectivamente).
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após receber pegfilgrastim ou fator de crescimento biossimilar.
  • Agente antineoplásico biológico (exceto anticorpos monoclonais): pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico antes da inscrição. Para agentes que tiveram eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período antes da inscrição deve ser estendido além dos 7 dias, durante os quais eventos adversos são conhecidos, até um máximo de 30 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • Anticorpos monoclonais: Trinta dias ou pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal, o que ocorrer mais tarde antes do início do tratamento do estudo.
  • Tratamento com terapia celular (por exemplo, infusão de células CAR-T) para intenção antineoplásica dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Radioterapia: pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde qualquer irradiação anterior no local da doença antes da inscrição no estudo, a menos que a doença mensurável seja confirmada por biópsia ou esteja presente em um local separado da área irradiada ou atenda aos critérios do CSF ​​para inscrição

Critérios de Inclusão: Fase de Determinação de Dose/Segurança e Fase de Expansão

• Doença mensurável conforme definido pelos critérios RAPNO ou RECIST v1.1 (conforme apropriado). Um paciente que não tem doença mensurável poderá se inscrever se um dos seguintes critérios for atendido:

  • há evidência de doença leptomeníngea
  • Presença de células tumorais no LCR por citologia confirmada em 2 ocasiões separadas com pelo menos 1 semana de intervalo.

• Estado de desempenho adequado:

  • Pacientes <16 anos de idade: Lansky ≥50%
  • Pacientes ≥16 anos de idade: Karnofsky ≥50%
  • Estados transitórios como infecções podem ser aceitos, deficiências estáveis ​​resultantes de doença/cirurgia (síndrome da fossa posterior, hemiparesia, amputações, etc.) podem ser aceitas e não serão consideradas para avaliações de Lansky/Karnofsky.
• Déficits neurológicos estáveis ​​em uma dose estável de corticosteroides (se aplicável) por pelo menos 1 semana antes da inscrição no estudo.
• O paciente pode engolir a medicação oral do estudo ou deve ter um nasogástrico para o tamanho mínimo do tubo NG que pode ser usado) ou tubo G para a administração do medicamento.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Para mulheres com potencial para engravidar: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais ou usar métodos contraceptivos, acordo para abster-se de doar óvulos
• Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais ou usar camisinha e concordância em abster-se de doar esperma
• Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
• Nenhuma terapia anterior com a combinação de inibidores de MDM2 e inibidores de XPO1.

• Função adequada do órgão-alvo definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo:

  • Função da medula óssea: função normal da medula óssea definida por:

    • concentração de hemoglobina >8 g/dL (com ou sem suporte);
    • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm3, e
    • contagem de plaquetas >75.000/mm3 (sem suporte por 72 horas)

• Função renal adequada conforme definido pela concentração de creatinina sérica (Creatinina sérica máxima por idade e sexo):

  • 6 meses a <1 ano, Masculino 0,5; Feminino 0,5
  • 1 a <2 anos, Masculino 0,6; Feminino 0,6
  • 2 a < 6 anos, Masculino 0,8; Feminino 0,8
  • 6 a < 10 anos, Masculino 1; Feminino 1
  • 10 a < 13 anos, Masculino 1.2; Feminino 1.2
  • 13 a < 16 anos, Masculino 1,5; Feminino 1.4
  • ≥ 16 anos, Masculino 1,7; Feminino 1.4
• Função hepática adequada definida pela concentração de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) por prática institucional e bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN para a idade. Albumina sérica ≥ 2 g/dL

• Função pancreática adequada definida como:

  • Amilase sérica ≤ 1,5 x LSN de acordo com a prática institucional
  • Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN de acordo com a prática institucional

• Função cardíaca adequada definida por:

  • ECG com intervalo QTc normal < 450 ms conforme determinado pela correção de Fridericia

  • Encurtamento fracional (FS) ≥28% ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% conforme determinado por ecocardiografia ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo.

    • Dependendo do padrão institucional, FS ou LVEF são adequados para inscrição se apenas um valor for medido; se ambos os valores forem medidos, ambos os valores devem atender aos critérios acima.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses, na opinião do investigador

Critérios de Exclusão: Fase de Triagem

• Náuseas e vômitos significativos (CTCAEv5 grau 3 ou mais), diarreia crônica, má absorção apesar do tratamento de suporte máximo ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impediria a absorção adequada.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucléico do vírus da hepatite C [qualitativo]). Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do tratamento do estudo. Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C e anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa.
• Mulheres grávidas ou lactantes no momento da inscrição.

Critérios de Exclusão Localização de Dose/Fase de Segurança e Fase de Expansão, Todas as Coortes

• Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose ou necessidade antecipada de procedimento cirúrgico de grande porte durante o ciclo do estudo. A colocação de tubo de gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, colocação de reservatório ommaya, ventriculostomia endoscópica, biópsia de tumor e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte
• Terapia mieloablativa com resgate autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 30 dias ou resgate alogênico de células-tronco hematopoiéticas dentro de 100 dias do início do tratamento do estudo

• Recebeu o seguinte dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Inibidores fortes do CYP2C8
  • Substratos CYP2C8
  • Substratos OATP1B1/3
• Recebeu indutores fortes de CYP2C8 e CYP3A4 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes incapazes de interromper temporariamente o tratamento com anticoagulantes/antiplaquetários orais ou parenterais (por exemplo, varfarina, tratamento diário crônico com aspirina [> 325 mg/dia], clopidogrel, dabigatrana, apixabana, rivaroxabana) durante a fase de tratamento. Esses agentes devem ser descontinuados 7 dias (ou 5 meias-vidas), o que for maior antes do início da medicação do estudo.

• Infecção considerada pelo investigador como clinicamente não controlada ou de risco inaceitável para o paciente após a indução de neutropenia, incluindo pacientes que estão ou deveriam estar em uso de agentes antimicrobianos para o tratamento de infecção ativa, como os seguintes:

  • Infecção fúngica diferente de candidíase de mucosa, dentro de <2 semanas após a conclusão da terapia antifúngica sistêmica apropriada
  • Infecção bacteriana com culturas positivas nos 7 dias anteriores à dosagem
  • Pacientes que receberam <5 dias de antibioticoterapia ou terapia antiviral apropriada para uma infecção identificada
  • Febre neutropênica considerada relacionada à infecção dentro de 72 horas antes da dosagem
  • História de Clostridium difficile sintomático (C. diff que já foi resolvida e o paciente apresenta consistência e frequência de fezes normais e/ou teste de fezes C diff negativo.
• Biópsia confirmou pseudoprogressão induzida por radioterapia em tumores do SNC
• História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental
• Não deve estar recebendo nenhum outro tratamento anti-câncer.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo
• Pacientes sexualmente ativas com potencial reprodutivo que não concordaram em usar um método contraceptivo eficaz durante sua participação no estudo e por 28 semanas após a interrupção da terapia do estudo não são elegíveis.
• Presença de qualquer CTCAE ≥ Toxicidade aguda clinicamente significativa relacionada ao tratamento, com exceção de alopecia, ototoxicidade, neuropatia periférica e parâmetros de outra forma permitidos nos critérios de inclusão (por exemplo, critérios hematológicos)