Idasanutlin 和 Selinexor 治疗进行性/复发性 AT/RT 或中枢神经系统外恶性横纹肌样肿瘤儿童的试验

纳入标准：筛选阶段，所有参与者

• 参与者和/或监护人可以理解并将根据机构指南签署书面知情同意文件。
• 在患者筛查和注册之前，必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规提供书面知情同意书，还涉及数据和样本转移
• 经入组机构组织学证实患有复发/进展性 AT/RT、MRT 或同步/异时性横纹肌样瘤的儿童、青少年和年轻人。 患者必须至少接受过一种除手术以外的一线治疗失败才有资格。
• 入学年龄≥6个月至25岁
• 肿瘤样本从诊断或复发时即可获得。 如果肿瘤样本无法用于沉积，但使用非 INFORM 注册中心或非 CLINGEN 分子管道进行分子分析，则必须在登记前完成分子数据（DNA 甲基化、全外显子组和 RNA 测序）的传输。 然而，这些测试必须在 CLIA 认证的设施中完成。

• 患者已从化疗、免疫治疗或放射治疗的急性毒性作用中完全康复，或预计在参加本研究之前康复：

  • 骨髓抑制化疗：患者在加入本研究后 3 周内未接受骨髓抑制化疗（如果之前接受过替莫唑胺和亚硝基脲治疗，则分别为 4 周和 6 周）。
  • 造血生长因子：生长因子治疗完成后必须至少经过 7 天。 接受聚乙二醇非格司亭或生物仿制药生长因子后必须至少过去 14 天。
  • 生物抗肿瘤药物（单克隆抗体除外）：在入组前完成生物药物治疗后必须至少经过 7 天。 对于已知在给药后 7 天后发生不良事件的药物，入组前的这段时期必须延长至已知发生不良事件的 7 天以上，最多为开始研究治疗前 30 天。
  • 单克隆抗体：自之前包含单克隆抗体的治疗以来，必须已经过去三十天或至少三个半衰期，以开始研究治疗之前较晚者为准。
  • 在开始研究治疗前 30 天内使用细胞疗法（例如 CAR-T 细胞输注）进行抗肿瘤治疗
  • 放射治疗：在研究入组之前，自先前对疾病部位进行任何照射以来必须经过至少 3 个月，除非可测量的疾病通过活检证实或存在于与照射区域不同的部位或符合 CSF 入组标准

纳入标准：剂量探索/安全阶段和扩展阶段

• 根据 RAPNO 标准或 RECIST v1.1（视情况而定）定义的可测量疾病。 如果满足以下标准之一，则无可测量疾病的患者将被允许入组：

  • 有软脑膜疾病的证据
  • 通过细胞学检查两次证实脑脊液中存在肿瘤细胞，间隔至少 1 周。

• 足够的性能状态：

  • <16岁患者：Lansky ≥50%
  • ≥16岁患者：卡诺夫斯基≥50%
  • 可以接受感染等暂时状态，可以接受由疾病/手术引起的稳定残疾（颅后窝综合征、偏瘫、截肢等），并且不会考虑进行 Lansky/Karnofsky 评估。
• 在研究入组前至少 1 周，使用稳定剂量的皮质类固醇（如果适用）保持稳定的神经功能缺损。
• 患者可以吞咽口服研究药物，或者应该使用鼻胃管（可使用最小尺寸的 NG 管）或 G 管来给药。
• 有生育能力的女性在入组前 7 天内血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。
• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交或采取避孕措施，同意不捐献卵子）
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交或使用安全套，并同意不捐献精子）
• 不存在任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会或地理状况；在注册试验之前应与患者讨论这些情况
• 既往未接受过 MDM2 抑制剂和 XPO1 抑制剂联合治疗。

• 充分的终末器官功能由开始研究药物前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

  • 骨髓功能：正常骨髓功能定义为：

    • 血红蛋白浓度 >8 g/dL（有或没有支持）；
    • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1,000/mm3，并且
    • 血小板计数>75,000/mm3（72小时不支持）

• 根据血清肌酐浓度定义的足够的肾功能（按年龄和性别划分的最大血清肌酐）：

  • 6个月至<1岁，男性0.5；女0.5
  • 1至<2岁，男性0.6；女0.6
  • 2至<6岁，男性0.8；女0.8
  • 6至<10岁，男性1名；女1
  • 10至<13岁，男性1.2；女1.2
  • 13至<16岁，男性1.5；女1.4
  • ≥16岁，男1.7；女1.4
• 足够的肝功能定义为丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 浓度 ≤ 3 x 正常上限 (ULN) 每个机构实践和总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（年龄）。 血清白蛋白≥2g/dL

• 充足的胰腺功能定义为：

  • 根据机构惯例，血清淀粉酶 ≤ 1.5 x ULN
  • 根据机构惯例，血清脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN

• 充足的心脏功能定义为：

  • 根据弗里德里西亚校正确定，心电图正常 QTc 间期 < 450 毫秒

  • 在开始研究治疗前 28 天内通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 确定缩短分数 (FS) ≥28% 或左心室射血分数 (LVEF) ≥50%。

    • 根据机构标准，如果仅测量一个值，则 FS 或 LVEF 足以用于登记；如果测量了两个值，则两个值都必须满足上述标准。
• 根据研究者的判断，预期寿命≥3个月

排除标准：筛选阶段

• 严重恶心和呕吐（CTCAEv5 3级或以上）、慢性腹泻、吸收不良，尽管研究者认为给予最大支持治疗或显着小肠切除，仍会妨碍充分吸收。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 史（HIV 1/2 抗体）。 已知活动性乙型肝炎（例如乙型肝炎表面抗原反应性）或丙型肝炎（例如丙型肝炎病毒核糖核酸[定性]）。 既往感染过乙型肝炎病毒 (HBV) 或已治愈 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBc Ab] 且不存在 HBsAg）的患者符合资格。 在研究治疗之前，必须对这些患者进行 HBV DNA 检测。 具有已知丙型肝炎病毒感染史且丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者仅当聚合酶链反应 (PCR) 的 HCV RNA 呈阴性时才符合资格。
• 具有临床意义的、不受控制的心脏病。
• 入组时怀孕或哺乳期的妇女。

排除标准剂量发现/安全阶段和扩展阶段，所有队列

• 首次给药后 21 天内进行大手术或在研究周期内预计需要进行大手术。 胃造口管置入、脑室腹膜分流、ommaya 储液罐置入、内镜下脑室造口术、肿瘤活检和插入中心静脉通路装置不被视为大手术
• 研究治疗开始后 30 天内采用自体造血干细胞挽救的清髓疗法或在研究治疗开始后 100 天内采用异体造血干细胞挽救的清髓治疗

• 在开始研究治疗前 7 天内收到以下信息

  • 强效 CYP2C8 抑制剂
  • CYP2C8 底物
  • OATP1B1/3 底物
• 在开始研究治疗前 14 天内接受过强效 CYP2C8 和强效 CYP3A4 诱导剂
• 患者在治疗阶段无法暂时中断口服或肠胃外抗凝剂/抗血小板药物（例如华法林、阿司匹林 [> 325 mg/天]、氯吡格雷、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班）的长期每日治疗。 这些药物必须在研究药物开始前停药 7 天（或 5 个半衰期），以较长者为准。

• 研究者认为感染在临床上不受控制或在诱发中性粒细胞减少症时对患者具有不可接受的风险，包括正在或应该使用抗菌药物治疗活动性感染的患者，如下所示：

  • 完成适当的全身抗真菌治疗后 2 周内，除粘膜念珠菌病外的真菌感染
  • 给药前 7 天内出现培养阳性的细菌感染
  • 针对已确定的感染接受了不到 5 天的适当抗生素或抗病毒治疗的患者
  • 给药前 72 小时内出现中性粒细胞减少性发热被认为与感染相关
  • 有症状的艰难梭菌病史（C. diff 感染现已解决，患者大便稠度和频率正常，和/或 C diff 粪便检测呈阴性。
• 活检证实放射治疗引起中枢神经系统肿瘤假性进展
• 对研究药品或具有相似化学结构的任何药物或研究药品剂型中存在的任何赋形剂有过敏史
• 不应接受任何其他抗癌治疗。
• 怀孕或哺乳的女性，或在研究期间打算怀孕的女性
• 性活跃的具有生殖潜力的患者如果在参与研究期间以及停止研究治疗后 28 周内不同意使用有效的避孕方法，则不符合资格。
• 存在任何 CTCAE ≥ 2 级急性临床显着治疗相关毒性，脱发、耳毒性、周围神经病变和纳入标准中允许的参数除外（例如， 血液学标准）