Försök med Idasanutlin och Selinexor-terapi för barn med progressiv/återfallande AT/RT eller extra-CNS maligna rhabdoida tumörer

Inklusionskriterier: Screeningfas, alla deltagare

• Deltagare och/eller vårdnadshavare kan förstå och kommer att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer.
• Innan patientscreening och registrering måste skriftligt informerat samtycke, även gällande data och provöverföring, ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser
• Barn, ungdomar och unga vuxna med återfall/progressiv AT/RT, MRT eller synkron/metakron rhabdoidtumör som är histologiskt bekräftad av den inskrivande institutionen. Patienter måste ha misslyckats med minst en frontlinjebehandling förutom operation för att vara berättigade.
• Ålder vid inskrivning ≥ 6 månader till 25 år
• Tumörprov är tillgängligt från tidpunkten för diagnos eller återfall. Om tumörprov inte är tillgängligt för deponering men molekylär analys utfördes med hjälp av ett icke-INFORM-register eller icke-CLINGEN molekylär pipeline, måste överföring av molekylära data (DNA-metylering, hel exom och RNA-sekvensering) slutföras före registreringen. Dessa tester måste dock genomföras i en CLIA-certifierad anläggning.

• Patienten har helt återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling eller förväntas göra det innan han anmäler sig till denna studie:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: patienten har inte fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor efter inskrivningen till denna studie (4 och 6 veckor om tidigare temozolomid respektive nitrosourea).
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor. Minst 14 dagar måste ha förflutit efter att ha fått pegfilgrastim eller biosimilar tillväxtfaktor.
  • Biologiskt antineoplastiskt medel (förutom monoklonala antikroppar): minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med ett biologiskt medel innan inskrivningen. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period före inskrivningen förlängas utöver de 7 dagar, under vilka biverkningar är kända för att inträffa, upp till maximalt 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
  • Monoklonala antikroppar: Trettio dagar eller minst tre halveringstider måste ha förflutit sedan tidigare behandling som inkluderade en monoklonal antikropp, beroende på vilket som inträffar senare innan studiebehandlingen påbörjades.
  • Behandling med cellulär terapi (t.ex. CAR-T-cellinfusion) för antineoplastiskt syfte inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
  • Strålbehandling: minst 3 månader måste ha förflutit sedan någon tidigare bestrålning till sjukdomsplatsen före studieregistreringen, såvida inte mätbar sjukdom bekräftas genom biopsi eller finns på en plats separat från det bestrålade området eller uppfyller CSF-kriterierna för inskrivning

Inklusionskriterier: Dossökning/säkerhetsfas och expansionsfas

• Sjukdom som är mätbar enligt definitionen av RAPNO-kriterier eller RECIST v1.1 (efter behov). En patient som inte har någon mätbar sjukdom kommer att tillåtas registreras om något av följande kriterier är uppfyllt:

  • det finns tecken på leptomeningeal sjukdom
  • CSF-närvaro av tumörceller genom cytologi bekräftad vid 2 separata tillfällen med minst 1 veckas mellanrum.

• Tillräcklig prestandastatus:

  • Patienter <16 år: Lansky ≥50 %
  • Patienter ≥16 år: Karnofsky ≥50 %
  • Övergående tillstånd som infektioner kan accepteras, stabila funktionsnedsättningar till följd av sjukdom/kirurgi (posterior fossa-syndrom, hemipares, amputationer etc.) kan accepteras och kommer inte att beaktas för Lansky/Karnofsky-bedömningar.
• Stabila neurologiska underskott på en stabil dos av kortikosteroider (om tillämpligt) i minst 1 vecka före studieregistrering.
• Patienten kan svälja oral studiemedicin eller bör ha en nasogastrisk för minsta storlek på NG-röret som kan användas) eller G-rör för administrering av medicinen.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen.
• För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag eller använda preventivmedel, avtal om att avstå från att donera ägg
• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag eller använd kondom, och avtal om att avstå från att donera spermier
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
• Ingen tidigare behandling med kombinationen av MDM2-hämmare och XPO1-hämmare.

• Adekvat slutorganfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före påbörjandet av studieläkemedlet:

  • Benmärgsfunktion: normal benmärgsfunktion enligt definitionen av:

    • en hemoglobinkoncentration >8 g/dL (med eller utan stöd);
    • absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000/mm3, och
    • trombocytantal >75 000/mm3 (stöds inte i 72 timmar)

• Tillräcklig njurfunktion enligt definition av serumkreatininkoncentration (maximal serumkreatinin efter ålder och kön):

  • 6 månader till <1 år, man 0,5; Kvinna 0,5
  • 1 till <2 år, man 0,6; Kvinna 0,6
  • 2 till < 6 år, man 0,8; Kvinna 0,8
  • 6 till < 10 år, man 1; Kvinna 1
  • 10 till < 13 år, man 1,2; Kvinna 1.2
  • 13 till < 16 år, man 1,5; Kvinna 1.4
  • ≥ 16 år, man 1,7; Kvinna 1.4
• Adekvat leverfunktion enligt definition av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) koncentration ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) per institutionell praxis och totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN för ålder. Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Adekvat pankreasfunktion definieras som:

  • Serumamylas ≤ 1,5 x ULN enligt institutionell praxis
  • Serumlipas ≤ 1,5 x ULN enligt institutionell praxis

• Adekvat hjärtfunktion enligt definitionen av:

  • EKG med normalt QTc-intervall < 450 ms enligt Fridericia-korrigering

  • Fraktionerad förkortning (FS) ≥28 % eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestämt genom ekokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) inom 28 dagar innan studieterapin påbörjas.

    • Beroende på institutionell standard är antingen FS eller LVEF tillräckliga för registrering om endast ett värde mäts; om båda värdena mäts måste båda värdena uppfylla ovanstående kriterier.
• Förväntad livslängd ≥ 3 månader, enligt utredarens bedömning

Uteslutningskriterier: Screeningsfas

• Betydande illamående och kräkningar (CTCAEv5 grad 3 eller mer), kronisk diarré, malabsorption trots maximal stödjande vård eller betydande tunntarmsresektion som, enligt utredarens uppfattning, skulle förhindra adekvat absorption.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). Känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus ribonukleinsyra [kvalitativ]). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBc Ab] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före studiebehandling. Patienter med en känd historia av hepatit C-virusinfektion och positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom.
• Gravida eller ammande kvinnor vid tidpunkten för inskrivningen.

Uteslutningskriterier Dossökning/säkerhetsfas och expansionsfas, alla kohorter

• Större operation inom 21 dagar efter den första dosen eller förutse behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens cykel. Placering av gastrostomirör, ventrikulo-peritoneal shunt, ommaya-reservoarplacering, endoskopisk ventrikulostomi, tumörbiopsi och införande av centrala venösa åtkomstanordningar anses inte vara större operationer
• Myeloablativ terapi med autolog hematopoetisk stamcellsräddning inom 30 dagar eller allogen hematopoetisk stamcellsräddning inom 100 dagar efter påbörjad studiebehandling

• Fick följande inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling

  • Starka CYP2C8-hämmare
  • CYP2C8-substrat
  • OATP1B1/3-substrat
• Fick starka CYP2C8- och starka CYP3A4-inducerare inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
• Patienter som inte kan tillfälligt avbryta behandlingen med orala eller parenterala antikoagulantia/trombocythämmande medel (t.ex. warfarin, kronisk daglig behandling med acetylsalicylsyra [> 325 mg/dag], klopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) under behandlingsfasen. Dessa medel måste avbrytas 7 dagar (eller 5 halveringstider), beroende på vilket som är längst innan studiemedicineringen påbörjas.

• Infektion som av prövaren anses vara kliniskt okontrollerad eller utgöra en oacceptabel risk för patienten vid induktion av neutropeni, inklusive patienter som tar eller bör använda antimikrobiella medel för behandling av aktiv infektion såsom följande:

  • Svampinfektion annan än mukosal candidiasis, inom <2 veckor efter avslutad lämplig systemisk antimykotisk behandling
  • Bakteriell infektion med positiva kulturer under 7 dagar före dosering
  • Patienter som har fått <5 dagars lämplig antibiotika- eller antiviral behandling för en identifierad infektion
  • Neutropen feber anses vara infektionsrelaterad inom 72 timmar före dosering
  • Historik med symtomatisk Clostridium difficile (C. diff-infektion som sedan har löst sig och patienten har normal avföringskonsistens och frekvens och/eller ett negativt C diff-avföringstest.
• Biopsi bekräftade att strålbehandling inducerade pseudoprogression i CNS-tumörer
• Historik med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något hjälpämne som finns i den farmaceutiska formen av prövningsläkemedlet
• Bör inte få någon annan cancerbehandling.
• Gravida eller ammande kvinnor, eller som avser att bli gravida under studien
• Sexuellt aktiva patienter med reproduktionspotential som inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod under den tid de deltar i studien och under 28 veckor efter avslutad studieterapi är inte berättigade.
• Förekomst av någon CTCAE ≥ Grad 2 akut kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet med undantag för alopeci, ototoxicitet, perifer neuropati och parametrar som annars är tillåtna i inklusionskriterierna (t.ex. hematologiska kriterier)