Studio della terapia con Idasanutlin e Selinexor per bambini con tumori rabdoidi maligni in progressione/recidivanza o extra-CNS

Criteri di inclusione: fase di screening, tutti i partecipanti

• Il partecipante e/o il tutore possono comprendere e firmeranno un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali.
• Prima dello screening e della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto, anche per quanto riguarda i dati e il trasferimento del campione, secondo l'ICH/GCP e le normative nazionali/locali
• Bambini, adolescenti e giovani adulti con AT/RT recidivante/progressivo, MRT o tumore rabdoide sincrono/metacronico confermato istologicamente dall'istituto di iscrizione. I pazienti devono aver fallito almeno una terapia di prima linea diversa dalla chirurgia per essere idonei.
• Età all'arruolamento ≥ 6 mesi a 25 anni
• Il campione del tumore è disponibile dal momento della diagnosi o della recidiva. Se il campione tumorale non è disponibile per la deposizione ma l'analisi molecolare è stata eseguita utilizzando un registro non INFORM o una pipeline molecolare non CLINGEN, il trasferimento dei dati molecolari (metilazione del DNA, intero esoma e sequenziamento dell'RNA) deve essere completato prima dell'arruolamento. Tuttavia, questi test dovranno essere completati in una struttura certificata CLIA.

• Il paziente si è completamente ripreso dagli effetti tossici acuti della chemioterapia, dell'immunoterapia o della radioterapia o si prevede che lo faccia prima dell'arruolamento in questo studio:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: il paziente non ha ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento in questo studio (4 e 6 settimane se prima temozolomide e nitrosourea, rispettivamente).
  • Fattori di crescita emopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim o fattore di crescita biosimilare.
  • Agente antineoplastico biologico (ad eccezione degli anticorpi monoclonali): devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico prima dell'arruolamento. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo prima dell'arruolamento deve essere esteso oltre i 7 giorni, durante i quali è noto che si verificano eventi avversi, fino a un massimo di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Anticorpi monoclonali: devono essere trascorsi trenta giorni o almeno tre emivite dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale, a seconda di quale sia il periodo successivo prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Trattamento con terapia cellulare (ad esempio, infusione di cellule CAR-T) per intento antineoplastico entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Radioterapia: devono essere trascorsi almeno 3 mesi da qualsiasi precedente irradiazione al sito della malattia prima dell'arruolamento nello studio, a meno che la malattia misurabile non sia confermata dalla biopsia o sia presente in un sito separato dall'area irradiata o soddisfi i criteri CSF per l'arruolamento

Criteri di inclusione: fase di determinazione della dose/sicurezza e fase di espansione

• Malattia misurabile come definito dai criteri RAPNO o RECIST v1.1 (a seconda dei casi). Un paziente che non ha una malattia misurabile potrà iscriversi se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  • ci sono prove di malattia leptomeningea
  • Presenza di cellule tumorali nel liquido cerebrospinale mediante citologia confermata in 2 occasioni separate ad almeno 1 settimana di distanza.

• Stato prestazionale adeguato:

  • Pazienti di età <16 anni: Lansky ≥50%
  • Pazienti di età ≥16 anni: Karnofsky ≥50%
  • Gli stati transitori come le infezioni possono essere accettati, le disabilità stabili risultanti da malattia/intervento chirurgico (sindrome della fossa posteriore, emiparesi, amputazioni, ecc.) possono essere accettate e non saranno prese in considerazione per le valutazioni Lansky/ Karnofsky.
• - Deficit neurologici stabili con una dose stabile di corticosteroidi (se applicabile) per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio.
• Il paziente può ingerire il farmaco in studio per via orale o deve avere un nasogastrico per la dimensione minima del tubo NG che può essere utilizzato) o un tubo G per la somministrazione del farmaco.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali o usare contraccettivi, accordo ad astenersi dal donare ovuli
• Per i maschi: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali o usare il preservativo e accordo a non donare sperma
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio
• Nessuna precedente terapia con la combinazione di inibitori MDM2 e inibitori XPO1.

• Adeguata funzione degli organi terminali definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio:

  • Funzione del midollo osseo: normale funzione del midollo osseo definita da:

    • una concentrazione di emoglobina >8 g/dL (con o senza supporto);
    • conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3 e
    • conta piastrinica >75.000/ mm3 (non supportata per 72 ore)

• Funzionalità renale adeguata come definita dalla concentrazione di creatinina sierica (creatinina sierica massima per età e sesso):

  • da 6 mesi a <1 anno, maschio 0,5; Femmina 0,5
  • da 1 a <2 anni, maschio 0,6; Femmina 0.6
  • da 2 a < 6 anni, maschio 0,8; Femmina 0.8
  • da 6 a < 10 anni, Maschio 1; Femmina 1
  • da 10 a < 13 anni, maschio 1,2; Femmina 1.2
  • da 13 a < 16 anni, maschio 1,5; Femmina 1.4
  • ≥ 16 anni, maschio 1,7; Femmina 1.4
• Funzionalità epatica adeguata come definita dalla concentrazione di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) per pratica istituzionale e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN per età. Albumina sierica ≥ 2 g/dL

• Adeguata funzione pancreatica definita come:

  • Amilasi sierica ≤ 1,5 x ULN come da prassi istituzionale
  • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN come da pratica istituzionale

• Adeguata funzione cardiaca definita da:

  • ECG con intervallo QTc normale < 450 ms come determinato dalla correzione di Fridericia

  • - Accorciamento frazionale (FS) ≥28% o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% come determinato mediante ecocardiografia o scansione ad acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.

    • A seconda dello standard istituzionale, FS o LVEF sono adeguati per l'arruolamento se viene misurato un solo valore; se vengono misurati entrambi i valori, entrambi i valori devono soddisfare i criteri di cui sopra.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi, a giudizio dello sperimentatore

Criteri di esclusione: fase di screening

• Nausea e vomito significativi (CTCAEv5 grado 3 o superiore), diarrea cronica, malassorbimento nonostante la massima terapia di supporto o resezione significativa dell'intestino tenue che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]). I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBc Ab] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del trattamento in studio. I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C e positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate.
• Donne in gravidanza o in allattamento al momento dell'iscrizione.

Criteri di esclusione Dose Finding/Fase di sicurezza e fase di espansione, tutte le coorti

• Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dalla prima dose o necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore durante il ciclo dello studio. Il posizionamento del tubo gastrostomico, lo shunt ventricolo-peritoneale, il posizionamento del serbatoio ommaya, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia tumorale e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore
• Terapia mieloablativa con recupero di cellule staminali ematopoietiche autologhe entro 30 giorni o recupero di cellule staminali ematopoietiche allogeniche entro 100 giorni dall'inizio del trattamento in studio

• Ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Forti inibitori del CYP2C8
  • Substrati del CYP2C8
  • Substrati OATP1B1/3
• Ha ricevuto forti induttori del CYP2C8 e forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti incapaci di interrompere temporaneamente il trattamento con anticoagulanti/agenti antiaggreganti piastrinici orali o parenterali (ad es. warfarin, trattamento giornaliero cronico con aspirina [> 325 mg/die], clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) durante la fase di trattamento. Questi agenti devono essere interrotti 7 giorni (o 5 emivite), a seconda di quale sia il periodo più lungo prima dell'inizio del farmaco in studio.

• Infezione considerata dallo sperimentatore clinicamente non controllata o di rischio inaccettabile per il paziente dopo l'induzione della neutropenia, compresi i pazienti che sono o dovrebbero assumere agenti antimicrobici per il trattamento dell'infezione attiva come i seguenti:

  • Infezione fungina diversa dalla candidosi della mucosa, entro <2 settimane dal completamento di un'appropriata terapia antimicotica sistemica
  • Infezione batterica con colture positive nei 7 giorni precedenti la somministrazione
  • Pazienti che hanno ricevuto <5 giorni di appropriata terapia antibiotica o antivirale per un'infezione identificata
  • Febbre neutropenica considerata correlata all'infezione nelle 72 ore precedenti la somministrazione
  • Storia di Clostridium difficile sintomatico (C. infezione diff che da allora si è risolta e il paziente ha consistenza e frequenza delle feci normali e/o un test delle feci C diff negativo.
• La biopsia ha confermato la pseudoprogressione indotta dalla radioterapia nei tumori del sistema nervoso centrale
• Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica del medicinale sperimentale
• Non dovrebbe ricevere nessun altro trattamento antitumorale.
• Donne incinte o che allattano o che intendono rimanere incinte durante lo studio
• Le pazienti sessualmente attive con potenziale riproduttivo che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio e per 28 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio non sono ammissibili.
• Presenza di qualsiasi tossicità correlata al trattamento acuta clinicamente significativa CTCAE ≥ Grado 2 ad eccezione di alopecia, ototossicità, neuropatia periferica e parametri altrimenti consentiti nei criteri di inclusione (ad es. criteri ematologici)