Испытание терапии идасанутлином и селинексором у детей с прогрессирующей/рецидивирующей AT/RT или злокачественными рабдоидными опухолями вне ЦНС

Критерии включения: этап скрининга, все участники

• Участник и/или опекун может понять и подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Перед скринингом и регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие, в том числе в отношении передачи данных и образцов, в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.
• Дети, подростки и молодые люди с рецидивирующей/прогрессирующей АТ/ЛТ, МРТ или синхронной/метахронной рабдоидной опухолью, гистологически подтвержденной регистрирующим учреждением. Пациенты должны иметь неудачу хотя бы в одной передовой терапии, кроме хирургического вмешательства, чтобы иметь право на участие.
• Возраст при зачислении от ≥ 6 месяцев до 25 лет
• Образец опухоли доступен с момента постановки диагноза или рецидива. Если образец опухоли недоступен для депонирования, но молекулярный анализ был выполнен с использованием реестра, отличного от INFORM, или молекулярного конвейера, отличного от CLINGEN, передача молекулярных данных (метилирование ДНК, полное экзомное секвенирование и секвенирование РНК) должна быть завершена до регистрации. Однако эти тесты должны проводиться в сертифицированном CLIA учреждении.

• Пациент полностью выздоровел от острых токсических эффектов химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии или ожидается, что это произойдет до включения в это исследование:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: пациент не получал миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после включения в это исследование (4 и 6 недель, если ранее применялись темозоломид и нитрозомочевина соответственно).
  • Гемопоэтические факторы роста: с момента завершения терапии фактором роста должно пройти не менее 7 дней. После приема пегфилграстима или биоаналога фактора роста должно пройти не менее 14 дней.
  • Биологический противоопухолевый агент (за исключением моноклональных антител): должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии биологическим агентом до включения в исследование. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период до включения в исследование должен быть продлен за пределы 7 дней, в течение которых известно о возникновении нежелательных явлений, максимум до 30 дней до начала исследуемого лечения.
  • Моноклональные антитела: с момента предшествующей терапии, включающей моноклональные антитела, должно пройти 30 дней или не менее трех периодов полувыведения, в зависимости от того, что наступит позднее до начала исследуемого лечения.
  • Лечение клеточной терапией (например, инфузией CAR-T-клеток) с целью противоопухолевого лечения в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
  • Лучевая терапия: должно пройти не менее 3 месяцев с момента любого предыдущего облучения места заболевания до включения в исследование, если измеримое заболевание не подтверждено биопсией или не присутствует в месте, отдельном от облученного участка, или не соответствует критериям CSF для включения.

Критерии включения: фаза определения дозы/безопасности и фаза расширения

• Заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями RAPNO или RECIST v1.1 (в зависимости от ситуации). Пациенту, у которого нет измеримого заболевания, будет разрешено зарегистрироваться, если он соответствует одному из следующих критериев:

  • есть признаки лептоменингеальной болезни
  • Присутствие опухолевых клеток в ЦСЖ подтверждено цитологически в 2 отдельных случаях с интервалом не менее 1 недели.

• Адекватный статус производительности:

  • Пациенты младше 16 лет: Лански ≥50%
  • Пациенты ≥16 лет: Карновский ≥50%
  • Преходящие состояния, такие как инфекции, могут быть приняты, стабильная инвалидность, возникшая в результате заболевания/операции (синдром задней черепной ямки, гемипарез, ампутация и т. д.), может быть принята и не будет учитываться при оценке по Лански/Карнофски.
• Стабильный неврологический дефицит при стабильной дозе кортикостероидов (если применимо) в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
• Пациент может глотать исследуемое лекарство перорально или должен иметь назогастральный зонд минимального размера (назогастральный зонд, который может быть использован) или гастроэнтерологический зонд для введения лекарственного средства.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до зачисления.
• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от половых контактов (воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток)
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использования презерватива, а также согласие воздерживаться от донорства спермы)
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании
• Отсутствие предшествующей терапии комбинацией ингибиторов MDM2 и ингибиторов XPO1.

• Адекватная функция органов-мишеней определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата:

  • Функция костного мозга: нормальная функция костного мозга, определяемая по:

    • концентрация гемоглобина >8 г/дл (с поддержкой или без нее);
    • абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3 и
    • количество тромбоцитов >75 000/мм3 (не поддерживается в течение 72 часов)

• Адекватная функция почек, определяемая по концентрации креатинина в сыворотке (максимальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста и пола):

  • от 6 месяцев до <1 года, мальчики 0,5; Женский 0,5
  • от 1 до <2 лет, мальчики 0,6; Женский 0,6
  • от 2 до < 6 лет, мужчины 0,8; Женский 0,8
  • от 6 до < 10 лет, мальчик 1; Женский 1
  • от 10 до < 13 лет, мужчины 1,2; Женский 1.2
  • от 13 до < 16 лет, мужчины 1,5; Женский 1,4
  • ≥ 16 лет, мужчины 1,7; Женский 1,4
• Адекватная функция печени, определяемая концентрацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) для стационарной практики и общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН для возраста. Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл

• Адекватная функция поджелудочной железы определяется как:

  • Амилаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN в соответствии с институциональной практикой
  • Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN в соответствии с институциональной практикой

• Адекватная сердечная функция определяется по:

  • ЭКГ с нормальным интервалом QTc < 450 мс, как определено коррекцией Фридериции

  • Фракционное укорочение (FS) ≥28% или фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50% по данным эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.

    • В зависимости от институционального стандарта для регистрации достаточно либо ФУ, либо ФВ ЛЖ, если измеряется только одно значение; если измеряются оба значения, то оба значения должны соответствовать вышеуказанным критериям.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев, по мнению исследователя

Критерии исключения: фаза скрининга

• Значительная тошнота и рвота (CTCAEv5 степень 3 или выше), хроническая диарея, мальабсорбция, несмотря на максимальную поддерживающую терапию или значительную резекцию тонкой кишки, которые, по мнению исследователя, препятствуют адекватному всасыванию.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Известный активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В) или гепатит С (например, рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С [качественный]). Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основных антител к гепатиту B [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Тест на ДНК ВГВ должен быть выполнен у этих пациентов до начала исследуемого лечения. Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С и положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца.
• Беременные или кормящие женщины на момент регистрации.

Критерии исключения Определение дозы/Фаза безопасности и Фаза расширения, все когорты

• Серьезное хирургическое вмешательство в течение 21 дня после введения первой дозы или предвидится необходимость серьезного хирургического вмешательства в течение цикла исследования. Постановка гастростомической трубки, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, установка резервуара Оммайя, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и введение устройств центрального венозного доступа не считаются серьезной операцией.
• Миелоаблативная терапия с восстановлением аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками в течение 30 дней или восстановлением аллогенными гемопоэтическими стволовыми клетками в течение 100 дней после начала исследуемого лечения

• Получил следующее в течение 7 дней до начала исследуемого лечения

  • Сильные ингибиторы CYP2C8
  • Субстраты CYP2C8
  • Субстраты OATP1B1/3
• Получали сильные индукторы CYP2C8 и сильные индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, которые не могут временно прервать лечение пероральными или парентеральными антикоагулянтами/антитромбоцитарными препаратами (например, варфарин, длительное ежедневное лечение аспирином [> 325 мг/сут], клопидогрель, дабигатран, апиксабан, ривароксабан) на этапе лечения. Эти агенты должны быть прекращены за 7 дней (или 5 периодов полувыведения), в зависимости от того, что дольше до начала приема исследуемого препарата.

• Инфекция, которую исследователь считает клинически неконтролируемой или представляющей неприемлемый риск для пациента после индукции нейтропении, включая пациентов, которые принимают или должны принимать противомикробные препараты для лечения активной инфекции, такие как:

  • Грибковая инфекция, кроме кандидоза слизистых оболочек, в течение <2 недель после завершения соответствующей системной противогрибковой терапии
  • Бактериальная инфекция с положительными культурами за 7 дней до введения дозы
  • Пациенты, получившие менее 5 дней соответствующей антибиотикотерапии или противовирусной терапии по поводу выявленной инфекции
  • Нейтропеническая лихорадка считается связанной с инфекцией в течение 72 часов до введения дозы.
  • История симптоматической Clostridium difficile (C. diff, которая с тех пор разрешилась, и пациент имеет нормальную консистенцию и частоту стула и/или отрицательный результат анализа кала на C diff.
• Биопсия подтвердила псевдопрогрессирование опухолей ЦНС, вызванное лучевой терапией.
• Наличие в анамнезе гиперчувствительности к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству с аналогичной химической структурой или к любому вспомогательному веществу, присутствующему в лекарственной форме исследуемого лекарственного средства.
• Не следует получать какое-либо другое противораковое лечение.
• Беременные или кормящие женщины или планирующие забеременеть во время исследования
• Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании и в течение 28 недель после прекращения исследуемой терапии, не имеют права на участие.
• Наличие любой острой клинически значимой токсичности, связанной с лечением, CTCAE ≥ 2 степени, за исключением алопеции, ототоксичности, периферической нейропатии и других параметров, разрешенных в критериях включения (например, гематологические критерии)