Utprøving av Idasanutlin og Selinexor-terapi for barn med progressiv/tilbakefallende AT/RT eller ekstra-CNS ondartede rhabdoide svulster

Inkluderingskriterier: Screeningfase, alle deltakere

• Deltaker og/eller verge kan forstå og vil signere et skriftlig informert samtykkedokument i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Før pasientscreening og registrering må skriftlig informert samtykke, også vedrørende data og prøveoverføring, gis i henhold til ICH/GCP og nasjonale/lokale forskrifter
• Barn, ungdom og unge voksne med residiverende/progressiv AT/RT, MRT eller synkron/metakron rhabdoideumsvulst som er histologisk bekreftet av den innskrivende institusjonen. Pasienter må ha mislyktes i minst én førstelinjebehandling bortsett fra kirurgi for å være kvalifisert.
• Alder ved innmelding ≥ 6 måneder til 25 år
• Tumorprøve er tilgjengelig fra tidspunktet for diagnose eller tilbakefall. Hvis tumorprøve ikke er tilgjengelig for avsetning, men molekylær analyse ble utført ved bruk av et ikke-INFORM-register eller ikke-CLINGEN molekylær pipeline, må overføring av molekylære data (DNA-metylering, heleksom og RNA-sekvensering) fullføres før registrering. Disse testene må imidlertid gjennomføres i et CLIA-sertifisert anlegg.

• Pasienten har kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling eller forventes å gjøre det før han melder seg på denne studien:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienten har ikke mottatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter påmelding til denne studien (henholdsvis 4 og 6 uker hvis tidligere temozolomid og nitrosourea).
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med en vekstfaktor. Minst 14 dager må ha gått etter å ha fått pegfilgrastim eller biosimilar vekstfaktor.
  • Biologisk anti-neoplastisk middel (unntatt monoklonale antistoffer): minst 7 dager må ha gått siden fullført behandling med et biologisk middel før registrering. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden før registreringen utvides utover de 7 dagene, hvor det er kjent at bivirkninger oppstår, opptil maksimalt 30 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Monoklonale antistoffer: Tretti dager eller minst tre halveringstider må ha gått siden tidligere behandling som inkluderte et monoklonalt antistoff, avhengig av hva som er senere før oppstart av studiebehandling.
  • Behandling med cellulær terapi (f.eks. CAR-T-celleinfusjon) for anti-neoplastisk hensikt innen 30 dager før oppstart av studiebehandling
  • Strålebehandling: minst 3 måneder må ha gått siden noen tidligere bestråling til sykdomsstedet før studieregistrering, med mindre målbar sykdom er bekreftet ved biopsi eller er tilstede på et sted atskilt fra det bestrålte området eller oppfyller CSF-kriteriene for registrering

Inklusjonskriterier: Dosefinning/sikkerhetsfase og utvidelsesfase

• Sykdom som er målbar som definert av RAPNO-kriterier eller RECIST v1.1 (alt etter behov). En pasient som ikke har noen målbar sykdom vil få lov til å registrere seg dersom ett av følgende kriterier er oppfylt:

  • det er tegn på leptomeningeal sykdom
  • CSF-tilstedeværelse av tumorceller ved cytologi bekreftet ved 2 separate anledninger med minst 1 ukes mellomrom.

• Tilstrekkelig ytelsesstatus:

  • Pasienter <16 år: Lansky ≥50 %
  • Pasienter ≥16 år: Karnofsky ≥50 %
  • Forbigående tilstander som infeksjoner kan aksepteres, stabile funksjonshemminger som følge av sykdom/kirurgi (posterior fossa-syndrom, hemiparese, amputasjoner osv.) kan aksepteres og vil ikke bli vurdert for Lansky/Karnofsky-vurderinger.
• Stabile nevrologiske underskudd på en stabil dose kortikosteroider (hvis aktuelt) i minst 1 uke før studieregistrering.
• Pasienten kan svelge oral studiemedisin eller bør ha en nasogastrisk for minimumsstørrelse på NG-røret som kan brukes) eller G-rør for administrering av medisinen.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før påmelding.
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruk prevensjon, avtale om å avstå fra å donere egg
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruk kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd
• Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
• Ingen tidligere behandling med kombinasjonen av MDM2-hemmere og XPO1-hemmere.

• Tilstrekkelig endeorganfunksjon definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet:

  • Benmargsfunksjon: normal benmargsfunksjon som definert av:

    • en hemoglobinkonsentrasjon >8 g/dL (med eller uten støtte);
    • absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000/mm3, og
    • antall blodplater >75 000/mm3 (ikke støttet i 72 timer)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av serumkreatininkonsentrasjon (maksimal serumkreatinin etter alder og kjønn):

  • 6 måneder til <1 år, mann 0,5; Kvinne 0,5
  • 1 til <2 år, mann 0,6; Kvinne 0,6
  • 2 til < 6 år, mann 0,8; Kvinne 0,8
  • 6 til < 10 år, mann 1; Kvinne 1
  • 10 til < 13 år, mann 1,2; Kvinne 1.2
  • 13 til < 16 år, mann 1,5; Kvinne 1.4
  • ≥ 16 år, mann 1,7; Kvinne 1.4
• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) konsentrasjon ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) per institusjonspraksis og total bilirubin ≤ 1,5 × ULN for alder. Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon definert som:

  • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN i henhold til institusjonspraksis
  • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN i henhold til institusjonspraksis

• Tilstrekkelig hjertefunksjon som definert av:

  • EKG med normalt QTc-intervall < 450 ms bestemt ved Fridericia-korreksjon

  • Fraksjonell forkortelse (FS) ≥28 % eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % som bestemt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) innen 28 dager før oppstart av studieterapi.

    • Avhengig av institusjonell standard er enten FS eller LVEF tilstrekkelig for registrering hvis bare én verdi måles; hvis begge verdiene måles, må begge verdiene oppfylle kriteriene ovenfor.
• Forventet levealder ≥ 3 måneder, etter etterforskerens vurdering

Eksklusjonskriterier: Screeningsfase

• Betydelig kvalme og oppkast (CTCAEv5 grad 3 eller mer), kronisk diaré, malabsorpsjon til tross for maksimal støttebehandling eller betydelig tynntarmsreseksjon som, etter utrederens oppfatning, ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C virus ribonukleinsyre [kvalitativ]). Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBc Ab] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hos disse pasientene før studiebehandling. Pasienter med en kjent historie med hepatitt C-virusinfeksjon og positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA.
• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom.
• Gravide eller ammende kvinner ved påmelding.

Eksklusjonskriterier Dosefinning/sikkerhetsfase og utvidelsesfase, alle kohorter

• Større kirurgi innen 21 dager etter første dose eller forutse behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studiens syklus. Plassering av gastrostomirør, ventrikulo-peritoneal shunt, plassering av ommaya reservoar, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større operasjoner
• Myeloablativ terapi med autolog hematopoietisk stamcelleredning innen 30 dager eller allogen hematopoietisk stamcelleredning innen 100 dager etter oppstart av studiebehandlingen

• Mottok følgende innen 7 dager før oppstart av studiebehandling

  • Sterke CYP2C8-hemmere
  • CYP2C8 underlag
  • OATP1B1/3 underlag
• Mottok sterke CYP2C8- og sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som ikke kan avbryte behandlingen midlertidig med orale eller parenterale antikoagulantia/blodplatehemmende midler (f.eks. warfarin, kronisk daglig behandling med aspirin [> 325 mg/dag], klopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroksaban) under behandlingsfasen. Disse midlene må seponeres 7 dager (eller 5 halveringstider), avhengig av hva som er lengst før start av studiemedisinering.

• Infeksjon som etterforskeren anser som klinisk ukontrollert eller uakseptabel risiko for pasienten ved induksjon av nøytropeni, inkludert pasienter som bruker eller bør bruke antimikrobielle midler for behandling av aktiv infeksjon som følgende:

  • Annen soppinfeksjon enn mucosal candidiasis, innen <2 uker etter fullført passende systemisk antifungal behandling
  • Bakteriell infeksjon med positive kulturer de 7 dagene før dosering
  • Pasienter som har mottatt <5 dager med passende antibiotika eller antiviral behandling for en identifisert infeksjon
  • Nøytropen feber anses som infeksjonsrelatert innen 72 timer før dosering
  • Anamnese med symptomatisk Clostridium difficile (C. diff-infeksjon som siden har løst seg og pasienten har normal avføringskonsistens og frekvens og/eller en negativ C diff avføringstest.
• Biopsi bekreftet at strålebehandling induserte pseudoprogresjon i CNS-svulster
• Anamnese med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for ethvert legemiddel med lignende kjemisk struktur eller til ethvert hjelpestoff som finnes i den farmasøytiske formen av testpreparatet
• Bør ikke motta annen behandling mot kreft.
• Gravide eller ammende kvinner, eller har til hensikt å bli gravid under studien
• Seksuelt aktive pasienter med reproduktivt potensial som ikke har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode i løpet av studiedeltakelsen og i 28 uker etter avsluttet studieterapi, er ikke kvalifisert.
• Tilstedeværelse av enhver CTCAE ≥ Grad 2 akutt klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet med unntak av alopecia, ototoksisitet, perifer nevropati og parametere som ellers er tillatt i inklusjonskriteriene (f.eks. hematologiske kriterier)