Forsøg med Idasanutlin og Selinexor-terapi til børn med progressiv/tilbagefaldende AT/RT eller ekstra-CNS maligne rhabdoide tumorer

Inklusionskriterier: Screeningsfase, alle deltagere

• Deltager og/eller værge kan forstå og vil underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Inden patientscreening og registrering skal der gives skriftligt informeret samtykke, også vedrørende data og prøveoverførsel, i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler
• Børn, unge og unge voksne med recidiverende/progressiv AT/RT, MRT eller synkron/metakron rhabdoidtumor, der er histologisk bekræftet af den indskrivende institution. Patienter skal have svigtet mindst én anden frontlinjebehandling end operation for at være berettiget.
• Alder ved indskrivning ≥ 6 måneder til 25 år
• Tumorprøve er tilgængelig fra tidspunktet for diagnose eller tilbagefald. Hvis tumorprøven ikke er tilgængelig til aflejring, men molekylær analyse blev udført ved hjælp af et non-INFORM register eller ikke-CLINGEN molekylær pipeline, skal overførsel af molekylære data (DNA-methylering, hele exom og RNA-sekventering) fuldføres før tilmelding. Disse test skal dog gennemføres i et CLIA-certificeret anlæg.

• Patienten er kommet sig fuldstændigt fra de akutte toksiske virkninger af kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling eller forventes at gøre det før tilmelding til denne undersøgelse:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: patienten har ikke modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter optagelse i denne undersøgelse (hhv. 4 og 6 uger, hvis tidligere temozolomid og nitrosourea).
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim eller biosimilær vækstfaktor.
  • Biologisk anti-neoplastisk middel (undtagen monoklonale antistoffer): Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutning af behandling med et biologisk middel før indskrivning. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forud for indskrivning forlænges ud over de 7 dage, hvor der vides at forekomme bivirkninger, op til maksimalt 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Monoklonale antistoffer: Der skal være gået 30 dage eller mindst tre halveringstider siden tidligere behandling, der inkluderede et monoklonalt antistof, alt efter hvad der er senere før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Behandling med cellulær terapi (f.eks. CAR-T-celleinfusion) til anti-neoplastisk hensigt inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Strålebehandling: Der skal være gået mindst 3 måneder siden enhver tidligere bestråling til sygdomsstedet før tilmelding til undersøgelsen, medmindre målbar sygdom er bekræftet ved biopsi eller er til stede på et sted adskilt fra det bestrålede område eller opfylder CSF-kriterier for indskrivning

Inklusionskriterier: Dosisfinding/sikkerhedsfase og udvidelsesfase

• Sygdom, der er målbar som defineret af RAPNO-kriterier eller RECIST v1.1 (alt efter behov). En patient, der ikke har nogen målbar sygdom, vil få lov til at tilmelde sig, hvis et af følgende kriterier er opfyldt:

  • der er tegn på leptomeningeal sygdom
  • CSF-tilstedeværelse af tumorceller ved cytologi bekræftet ved 2 separate lejligheder med mindst 1 uges mellemrum.

• Tilstrækkelig præstationsstatus:

  • Patienter <16 år: Lansky ≥50 %
  • Patienter ≥16 år: Karnofsky ≥50 %
  • Forbigående tilstande som infektioner kan accepteres, stabile handicap som følge af sygdom/kirurgi (posterior fossa syndrom, hemiparese, amputationer osv.) kan accepteres og vil ikke komme i betragtning til Lansky/Karnofsky-vurderinger.
• Stabil neurologisk underskud på en stabil dosis af kortikosteroider (hvis relevant) i mindst 1 uge før studieindskrivning.
• Patienten kan sluge oral undersøgelsesmedicin eller bør have en nasogastrisk for minimumsstørrelsen af ​​det NG-rør, der kan bruges) eller G-rør til administration af medicinen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding.
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje eller bruge prævention, aftale om at afstå fra at donere æg
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
• Ingen tidligere behandling med kombinationen af ​​MDM2-hæmmere og XPO1-hæmmere.

• Tilstrækkelig slutorganfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet:

  • Knoglemarvsfunktion: normal knoglemarvsfunktion som defineret ved:

    • en hæmoglobinkoncentration >8 g/dL (med eller uden støtte);
    • absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/mm3, og
    • blodpladetal >75.000/mm3 (ikke understøttet i 72 timer)

• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatininkoncentration (maksimal serumkreatinin efter alder og køn):

  • 6 måneder til <1 år, mand 0,5; Kvinde 0,5
  • 1 til <2 år, mand 0,6; Kvinde 0,6
  • 2 til < 6 år, mand 0,8; Kvinde 0,8
  • 6 til < 10 år, Mand 1; Kvinde 1
  • 10 til < 13 år, Mand 1,2; Kvinde 1.2
  • 13 til < 16 år, Mand 1,5; Kvinde 1.4
  • ≥ 16 år, mand 1,7; Kvinde 1.4
• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) koncentration ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) pr. institutionel praksis og total bilirubin ≤ 1,5 × ULN for alder. Serumalbumin ≥ 2 g/dL

• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion defineret som:

  • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN ifølge institutionel praksis
  • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN ifølge institutionel praksis

• Tilstrækkelig hjertefunktion som defineret af:

  • EKG med normalt QTc-interval < 450 ms som bestemt ved Fridericia-korrektion

  • Fraktionel forkortelse (FS) ≥28 % eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % som bestemt ved ekkokardiografi eller multigated acquisition scan (MUGA) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi.

    • Afhængigt af institutionel standard er enten FS eller LVEF tilstrækkelig til tilmelding, hvis der kun måles én værdi; hvis begge værdier måles, skal begge værdier opfylde ovenstående kriterier.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder, efter investigators vurdering

Eksklusionskriterier: Screeningsfase

• Betydelig kvalme og opkastning (CTCAEv5 grad 3 eller mere), kronisk diarré, malabsorption på trods af maksimal understøttende behandling eller betydelig tyndtarmsresektion, der efter investigatorens opfattelse ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus ribonukleinsyre [kvalitativ]). Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før undersøgelsesbehandling. Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virusinfektion og positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.
• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom.
• Gravide eller ammende kvinder på tilmeldingstidspunktet.

Eksklusionskriterier Dosisfinding/sikkerhedsfase og udvidelsesfase, alle kohorter

• Større operation inden for 21 dage efter den første dosis eller forudse behov for større kirurgisk indgreb under undersøgelsens cyklus. Placering af gastrostomirør, ventrikulo-peritoneal shunt, placering af ommaya reservoir, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale veneadgangsanordninger betragtes ikke som større operationer
• Myeloablativ terapi med autolog hæmatopoietisk stamcelleredning inden for 30 dage eller allogen hæmatopoietisk stamcelleredning inden for 100 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen

• Modtog følgende inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Stærke CYP2C8-hæmmere
  • CYP2C8 substrater
  • OATP1B1/3 substrater
• Modtog stærke CYP2C8- og stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der ikke er i stand til midlertidigt at afbryde behandlingen med orale eller parenterale antikoagulantia/trombocythæmmende midler (f.eks. warfarin, kronisk daglig behandling med aspirin [> 325 mg/dag], clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) under behandlingsfasen. Disse midler skal seponeres 7 dage (eller 5 halveringstider), alt efter hvad der er længst før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinering.

• Infektion, som af investigator anses for at være klinisk ukontrolleret eller indebærer en uacceptabel risiko for patienten ved induktion af neutropeni, herunder patienter, der er eller bør være på antimikrobielle midler til behandling af aktiv infektion, såsom følgende:

  • Anden svampeinfektion end mucosal candidiasis inden for <2 uger efter afslutning af passende systemisk antifungal behandling
  • Bakteriel infektion med positive kulturer i de 7 dage før dosering
  • Patienter, der har modtaget <5 dages passende antibiotika- eller antiviral behandling for en identificeret infektion
  • Neutropen feber anses for infektionsrelateret inden for 72 timer før dosering
  • Anamnese med symptomatisk Clostridium difficile (C. diff infektion, der siden er løst, og patienten har normal afføringskonsistens og hyppighed og/eller en negativ C diff afføringstest.
• Biopsi bekræftede, at strålebehandling inducerede pseudoprogression i CNS-tumorer
• Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert hjælpestof, der findes i forsøgslægemidlets farmaceutiske form
• Bør ikke modtage anden kræftbehandling.
• Gravide eller ammende kvinder, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
• Seksuelt aktive patienter med reproduktionspotentiale, som ikke har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode under varigheden af ​​deres undersøgelsesdeltagelse og i 28 uger efter ophør med undersøgelsesbehandlingen, er ikke kvalificerede.
• Tilstedeværelse af enhver CTCAE ≥ Grad 2 akut klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet med undtagelse af alopeci, ototoksicitet, perifer neuropati og parametre, der ellers er tilladt i inklusionskriterierne (f.eks. hæmatologiske kriterier)