Studie zur Idasanutlin- und Selinexor-Therapie für Kinder mit progressiven/rezidivierten AT/RT- oder extra-ZNS-malignen rhabdoiden Tumoren

Einschlusskriterien: Screening-Phase, alle Teilnehmer

• Der Teilnehmer und/oder Erziehungsberechtigte kann eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien verstehen und unterzeichnen.
• Vor dem Screening und der Registrierung des Patienten muss eine schriftliche Einverständniserklärung, auch bezüglich der Daten- und Probenübertragung, gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften erteilt werden
• Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit rezidivierendem/fortschreitendem AT/RT, MRT oder synchronem/metachronem Rhabdoidtumor, der von der einschreibenden Einrichtung histologisch bestätigt wurde. Um in Frage zu kommen, müssen die Patienten bei mindestens einer Erstlinientherapie außer der Operation versagt haben.
• Alter bei Einschreibung ≥ 6 Monate bis 25 Jahre
• Die Tumorprobe steht ab dem Zeitpunkt der Diagnose oder des Rückfalls zur Verfügung. Wenn keine Tumorprobe zur Ablagerung verfügbar ist, die molekulare Analyse jedoch mithilfe eines nicht-INFORM-Registers oder einer nicht-CLINGEN-molekularen Pipeline durchgeführt wurde, muss die Übertragung molekularer Daten (DNA-Methylierung, Sequenzierung des gesamten Exoms und RNA) vor der Registrierung abgeschlossen sein. Diese Tests müssen jedoch in einer CLIA-zertifizierten Einrichtung durchgeführt werden.

• Der Patient hat sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen der Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt oder wird dies voraussichtlich tun, bevor er sich für diese Studie einschreibt:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten (4 bzw. 6 Wochen bei vorheriger Gabe von Temozolomid bzw. Nitrosoharnstoff).
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach der Einnahme von Pegfilgrastim oder einem Biosimilar-Wachstumsfaktor müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
  • Biologisches antineoplastisches Mittel (außer monoklonale Antikörper): Vor der Einschreibung müssen seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Mittel mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Arzneimitteln, bei denen bekanntermaßen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum vor der Einschreibung über die 7 Tage hinaus, in denen unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten, bis maximal 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung verlängert werden.
  • Monoklonale Antikörper: Seit der vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen 30 Tage oder mindestens drei Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Zeitpunkt später vor Beginn der Studienbehandlung liegt.
  • Behandlung mit Zelltherapie (z. B. CAR-T-Zell-Infusion) aus antineoplastischen Gründen innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
  • Strahlentherapie: Vor der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 3 Monate seit einer früheren Bestrahlung der Krankheitsstelle vergangen sein, es sei denn, die messbare Krankheit wird durch eine Biopsie bestätigt oder liegt an einer vom bestrahlten Bereich getrennten Stelle vor oder erfüllt die CSF-Kriterien für die Aufnahme

Einschlusskriterien: Dosisfindungs-/Sicherheitsphase und Expansionsphase

• Krankheit, die gemäß den RAPNO-Kriterien oder RECIST v1.1 (je nach Fall) messbar ist. Ein Patient, der keine messbare Krankheit hat, kann aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • Es gibt Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung
  • Das Vorhandensein von Tumorzellen im Liquor wurde durch Zytologie bei zwei verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens einer Woche bestätigt.

• Angemessener Leistungsstatus:

  • Patienten <16 Jahre: Lansky ≥50 %
  • Patienten ≥16 Jahre: Karnofsky ≥50 %
  • Vorübergehende Zustände wie Infektionen können akzeptiert werden, stabile Behinderungen infolge einer Krankheit/Operation (Syndrom der hinteren Schädelgrube, Hemiparese, Amputationen usw.) können akzeptiert werden und werden bei Lansky/Karnofsky-Beurteilungen nicht berücksichtigt.
• Stabile neurologische Defizite bei einer stabilen Kortikosteroiddosis (falls zutreffend) für mindestens 1 Woche vor Studieneinschluss.
• Der Patient kann orale Studienmedikamente schlucken oder sollte über eine Magensonde (Mindestgröße der verwendbaren NG-Sonde) oder eine G-Sonde für die Verabreichung des Medikaments verfügen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr oder Anwendung von Verhütungsmitteln, Zustimmung zur Unterlassung einer Eizellspende).
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr oder Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung einer Samenspende).
• Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnten; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden
• Keine vorherige Therapie mit der Kombination von MDM2-Inhibitoren und XPO1-Inhibitoren.

• Angemessene Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ermittelt wurden:

  • Knochenmarksfunktion: normale Knochenmarksfunktion wie definiert durch:

    • eine Hämoglobinkonzentration >8 g/dl (mit oder ohne Unterstützung);
    • absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3 und
    • Thrombozytenzahl >75.000/mm3 (72 Stunden lang nicht unterstützt)

• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch die Serumkreatininkonzentration (maximales Serumkreatinin nach Alter und Geschlecht):

  • 6 Monate bis <1 Jahr, männlich 0,5; Weiblich 0,5
  • 1 bis <2 Jahre, männlich 0,6; Weiblich 0,6
  • 2 bis < 6 Jahre, männlich 0,8; Weiblich 0,8
  • 6 bis < 10 Jahre, männlich 1; Weiblich 1
  • 10 bis < 13 Jahre, männlich 1,2; Weiblich 1.2
  • 13 bis < 16 Jahre, männlich 1,5; Weiblich 1.4
  • ≥ 16 Jahre, männlich 1,7; Weiblich 1.4
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)-Konzentration ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) gemäß institutioneller Praxis und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN für das Alter. Serumalbumin ≥ 2 g/dl

• Angemessene Pankreasfunktion, definiert als:

  • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN gemäß institutioneller Praxis
  • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN gemäß institutioneller Praxis

• Angemessene Herzfunktion gemäß:

  • EKG mit normalem QTc-Intervall < 450 ms, bestimmt durch Fridericia-Korrektur

  • Fraktionale Verkürzung (FS) ≥28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestimmt durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.

    • Abhängig vom institutionellen Standard ist entweder FS oder LVEF für die Einschreibung ausreichend, wenn nur ein Wert gemessen wird; Werden beide Werte gemessen, müssen beide Werte die oben genannten Kriterien erfüllen.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate nach Einschätzung des Untersuchers

Ausschlusskriterien: Screening-Phase

• Erhebliche Übelkeit und Erbrechen (CTCAEv5-Grad 3 oder höher), chronischer Durchfall, Malabsorption trotz maximaler unterstützender Pflege oder erhebliche Dünndarmresektion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine ausreichende Absorption ausschließen würde.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ]). Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [HBc Ab] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor der Studienbehandlung ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden. Patienten mit einer bekannten Hepatitis-C-Virus-Infektion in der Vorgeschichte und einem positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen zum Zeitpunkt der Einschreibung.

Ausschlusskriterien: Dosisfindungs-/Sicherheitsphase und Expansionsphase, alle Kohorten

• Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studienzyklus. Die Platzierung einer Gastrostomiekanüle, ein ventrikulo-peritonealer Shunt, die Platzierung eines Ommaya-Reservoirs, eine endoskopische Ventrikulostomie, eine Tumorbiopsie und das Einsetzen zentralvenöser Zugangsgeräte gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe
• Myeloablative Therapie mit autologer hämatopoetischer Stammzellrettung innerhalb von 30 Tagen oder allogener hämatopoetischer Stammzellrettung innerhalb von 100 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung

• Folgendes innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten:

  • Starke CYP2C8-Inhibitoren
  • CYP2C8-Substrate
  • OATP1B1/3-Substrate
• Erhielt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung starke CYP2C8- und starke CYP3A4-Induktoren
• Patienten, die die Behandlung mit oralen oder parenteralen Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Warfarin, chronische tägliche Behandlung mit Aspirin [> 325 mg/Tag], Clopidogrel, Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban) während der Behandlungsphase nicht vorübergehend unterbrechen können. Diese Wirkstoffe müssen 7 Tage (oder 5 Halbwertszeiten), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden.

• Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch unkontrolliert ist oder bei Auslösung einer Neutropenie ein inakzeptables Risiko für den Patienten darstellt, einschließlich Patienten, die zur Behandlung einer aktiven Infektion antimikrobielle Mittel einnehmen oder erhalten sollten, wie z. B. die folgenden:

  • Andere Pilzinfektionen als Schleimhautcandidose, innerhalb von <2 Wochen nach Abschluss einer geeigneten systemischen Antimykotikatherapie
  • Bakterielle Infektion mit positiven Kulturen in den 7 Tagen vor der Dosierung
  • Patienten, die <5 Tage lang eine geeignete antibiotische oder antivirale Therapie gegen eine identifizierte Infektion erhalten haben
  • Neutropenisches Fieber wurde innerhalb von 72 Stunden vor der Dosierung als infektionsbedingt angesehen
  • Vorgeschichte von symptomatischem Clostridium difficile (C. Diff-Infektion, die inzwischen abgeklungen ist, und der Patient hat eine normale Stuhlkonsistenz und -häufigkeit und/oder einen negativen C-Diff-Stuhltest.
• Eine Biopsie bestätigte, dass eine Strahlentherapie eine Pseudoprogression bei ZNS-Tumoren hervorrief
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen einen in der pharmazeutischen Form des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff
• Sollte keine andere Krebsbehandlung erhalten.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen mit der Absicht, während der Studie schwanger zu werden
• Sexuell aktive Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich nicht bereit erklärt haben, für die Dauer ihrer Studienteilnahme und für 28 Wochen nach Beendigung der Studientherapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorliegen einer akuten, klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizität CTCAE ≥ Grad 2 mit Ausnahme von Alopezie, Ototoxizität, peripherer Neuropathie und Parametern, die ansonsten in den Einschlusskriterien zulässig sind (z. B. hämatologische Kriterien)