糖尿病患者の心臓におけるミトコンドリア基質の利用

インスリン抵抗性、肝臓の異所性脂質蓄積、遊離脂肪酸の血漿濃度は、2 型糖尿病 (T2DM) 患者の主な死因である心臓死亡率の独立した予測因子です。 T2DM は、他の危険因子とは関係なく、心不全を発症しやすくなります。 冠状動脈疾患や動脈性高血圧とは独立した糖尿病患者の心室機能不全は、糖尿病性心筋症と呼ばれます。 研究では、心筋ミトコンドリアの機能不全、脂質や他の代謝産物の蓄積、酸化ストレス、インスリンシグナル伝達の変化が、糖尿病性心筋症の発症に重要な役割を果たしていることが示唆されています。 したがって、以前の分析では、高血糖およびインスリン抵抗性におけるミトコンドリア機能障害の証拠も見つかりました。 それにもかかわらず、示された障害がミトコンドリア代謝のどの時点で生じるのか、さまざまな基質の利用可能性がこれらの影響に影響を与えるのかどうか、発病機構的事象の時間的順序は何か、影響に対する影響修飾因子は何かなどは依然として不明である。心筋における T2DM の影響。

本研究の目標は、これらの疑問に答えるために、根底にある病態メカニズムをより正確に特徴付けることです。 私たちの予備研究によって確立されたヒト心筋組織サンプルの呼吸計測分析に焦点を当てます。 以前に発表された研究では、カテーテル誘導心内膜生検におけるその使用を初めて確立することができました。 心不全患者と心臓移植患者をさらに研究することで、さらなる疾患進行の予後マーカーとしての心筋ミトコンドリア機能の重要性を分析し、より大きな検出力を使用してさまざまな効果修飾因子の影響を調査します。

このプロジェクトの結果は、糖尿病性心筋症発症の細胞メカニズムをより深く理解するのに役立ち、糖尿病性心筋症の予防と治療のための早期診断および治療アプローチの開発に貢献するでしょう。

仮説:

1. T2DMにおける心筋ミトコンドリアのミトコンドリア酸化能力の低下は、複合体および基質特異的です。
2. 病因や心筋生検の適応が不明瞭な心不全患者では、異なる臨床経過や転帰を伴うミトコンドリアプロファイルが存在します。
3. T2DM では、心臓移植患者の心筋酸化能力も長期的に障害されており、この障害は臨床転帰の悪化と関連しています。

目的:

1. 糖尿病性心筋症に対する治療戦略の具体的な標的を特定する: 作業プログラム (WP) 1.
2. 心筋ミトコンドリア機能の特徴付けと心不全における臨床表現型との関連性: WP 2.
3. 心臓移植患者におけるミトコンドリアおよび臨床心臓機能の悪化の長期的予測因子としてのT2DMの研究: WP 3.

WP1:

目的は、T2DM における明らかな糖尿病性心筋症の発症に関連する呼吸鎖サブコンポーネントと代謝経路の変化を特定することです。 この目的のために、臨床的根拠から心内膜生検の適応がある、T2DMの患者と非T2DM患者（「米国糖尿病協会」（ADA）の基準による）が含まれる。 Ｔ２ＤＭを有する患者と有しない患者との対応比較は、新たに診断された心不全（左室駆出率制限の有無にかかわらず）における糖尿病性心筋症の診断および治療標的の証拠を提供するであろう。

忍耐：

• グループ 1: 「米国糖尿病協会」(ADA) の基準に従って心筋生検および T2DM を実施する臨床適応がある、HbA1c < 9.0%、治療 (インスリン、経口、非経口抗糖尿病薬）。
• グループ 2: T2DM を伴わずに心筋生検を実施する臨床的適応がある、明白な心不全 (NYHA II-IV) を有する患者。

WP2:

目的は、心筋ミトコンドリア機能と心不全における臨床表現型との関連性を特徴付けることです。 この目的のために、デュッセルドルフ大学病院の心臓病科、呼吸器科、血管内科の心不全プログラムによる末期心不全患者で、左心室補助装置（LVAD）の植え込みが予定されている患者、または心臓移植を受けている患者が含まれます。 。

心筋組織の研究検査はすべて、手術（LVAD移植または心臓採取）中に採取された左心室心尖の領域で行われますが、この領域は臨床的にさらに分析または保存されることはなく、したがって患者にとって直接的な利益はありません。

忍耐：

• グループ 1: 末期心不全を患い、「米国糖尿病協会」(ADA) 基準 18 に従って T2DM と診断された患者、HbA1c < 9.0%、治療 (インスリン、経口/非経口抗糖尿病薬) の有無にかかわらず。
• グループ 2: T2DM を伴わない末期心不全 (NYHA IV) の患者。

WP3:

その目的は、心臓移植患者におけるミトコンドリア障害および臨床的心機能の長期的予測因子としての T2DM を調査することです。 この目的のために、デュッセルドルフ大学病院の心臓移植フォローアッププログラムに含まれており、このプログラム内で心内膜生検の適応がある患者が含まれます。 無症候性移植片拒絶反応は死亡率の増加と関連しているため、これらの患者では定期的な心筋生検が必要です。 移植後最初の 1 年は生検が複数回行われ、その後の数年間 (拒絶反応の証拠がない場合) は毎年モニタリングすることが目標です。

忍耐：

• グループ 1:「米国糖尿病協会」(ADA) 基準 18 に従って T2DM と診断された心臓移植後の患者、HbA1c < 9.0%、治療 (インスリン、経口/非経口抗糖尿病薬) の有無にかかわらず。
• グループ 2: T2DM を伴わない心臓移植後の患者。