Mitokondriell substratutnyttelse i det diabetiske menneskelige hjertet

Insulinresistens, ektopisk lipidakkumulering i leveren og plasmakonsentrasjoner av frie fettsyrer er uavhengige prediktorer for hjertedødelighet, den primære dødsårsaken hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM). T2DM disponerer for utvikling av hjertesvikt uavhengig av andre risikofaktorer. Ventrikulær dysfunksjon hos diabetespasienter uavhengig av koronararteriesykdom eller arteriell hypertensjon kalles diabetisk kardiomyopati. Studier tyder på at myokardial mitokondriell dysfunksjon, så vel som akkumulering av lipider og andre metabolitter, oksidativt stress og endret insulinsignalering, spiller en betydelig rolle i patogenesen av diabetisk kardiomyopati. Dermed fant vi også bevis på nedsatt mitokondriell funksjon ved hyperglykemi og insulinresistens i tidligere analyser. Likevel er det fortsatt uklart, blant annet på hvilket punkt i mitokondriell metabolisme de viste svekkelsene oppstår, om tilgjengeligheten av forskjellige substrater kan påvirke disse effektene, hva som er den tidsmessige sekvensen av patomekanistiske hendelser, og hva som er effektmodifikatorene for påvirkningen. av T2DM på myokard.

Målet med dette arbeidet er å mer presist karakterisere de underliggende patomekanismene for å besvare disse spørsmålene. Fokus vil være på respirometrisk analyse av humane myokardvevsprøver etablert av vårt foreløpige arbeid. I tidligere publiserte studier var vi i stand til å etablere bruken for første gang i kateterveilede endomyokardbiopsier. Ved å studere videre hjertesvikt- og hjertetransplantasjonspasienter vil vi analysere viktigheten av myokardial mitokondriell funksjon som en prognostisk markør for videre sykdomsprogresjon og ved hjelp av større kraft undersøke påvirkningen av ulike effektmodifikatorer.

Resultatene av dette prosjektet vil bidra til å bedre forstå de cellulære mekanismene for utviklingen av diabetisk kardiomyopati og bidra til utviklingen av tidlig diagnostisk, samt terapeutiske tilnærminger for forebygging og behandling av diabetisk kardiomyopati.

Hypoteser:

1. den reduserte mitokondrielle oksidative kapasiteten til myokardiale mitokondrier i T2DM er kompleks- og substratspesifikk.
2. innen pasienter med hjertesvikt av uklar etiologi og indikasjon for myokardbiopsi, er det mitokondrieprofiler med ulike kliniske forløp og utfall.
3. i T2DM er myokardial oksidativ kapasitet også longitudinelt svekket hos hjertetransplanterte pasienter, og denne svekkelsen er assosiert med verre klinisk resultat.

Mål:

1. identifisere spesifikke mål for terapeutiske strategier mot diabetisk kardiomyopati: arbeidsprogram (WP) 1.
2. karakterisering av myokardial mitokondriefunksjon og dens relevans for kliniske fenotyper ved hjertesvikt: WP 2.
3. undersøkelse av T2DM som en longitudinell prediktor for verre mitokondriell og klinisk hjertefunksjon hos hjertetransplanterte pasienter: WP 3.

WP1:

Målet er å identifisere endrede respiratoriske kjedesubkomponenter og metabolske veier assosiert med utvikling av manifest diabetisk kardiomyopati ved T2DM. Til dette formål vil pasienter med og uten T2DM (i henhold til kriteriene til «American Diabetes Association» (ADA)) som har indikasjon for endomyokardiell biopsi på klinisk grunnlag inkluderes. En matchet sammenligning mellom pasienter med og uten T2DM vil gi bevis på diagnostiske og terapeutiske mål for diabetisk kardiomyopati ved nylig diagnostisert hjertesvikt (med og uten venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon begrensning).

Pasienter:

• Gruppe 1: Pasienter med manifest hjertesvikt (NYHA II-IV) med klinisk indikasjon for å utføre myokardbiopsi og T2DM i henhold til "American Diabetes Association" (ADA) kriterier, HbA1c < 9,0 %, med/uten terapi (insulin, oral/ parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Pasienter med manifest hjertesvikt (NYHA II-IV) med klinisk indikasjon for å utføre myokardbiopsi uten T2DM.

WP2:

Målet er å karakterisere myokardial mitokondriefunksjon og dens relevans for kliniske fenotyper ved hjertesvikt. For dette formålet vil pasienter med terminal hjertesvikt fra hjertesviktprogrammet ved avdelingen for kardiologi, pneumologi og angiologi ved universitetssykehuset Düsseldorf som er planlagt for implantasjon av en venstre ventrikkel assisterende enhet (LVAD) eller som gjennomgår hjertetransplantasjon inkluderes. .

Alle studieundersøkelser av myokardvev utføres i et område av venstre ventrikkelspiss oppnådd under kirurgi (LVAD-implantasjon eller hjertehøst), som ikke er videre klinisk analysert eller bevart og som derfor ikke lenger har noen direkte fordel for pasientene.

Pasienter:

• Gruppe 1: Pasienter med terminal hjertesvikt og diagnostisert T2DM i henhold til "American Diabetes Association" (ADA) kriterier 18, HbA1c < 9,0 %, med/uten terapi (insulin, orale/parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Pasienter med terminal hjertesvikt (NYHA IV) uten T2DM.

WP3:

Målet er å undersøke T2DM som en longitudinell prediktor for nedsatt mitokondriell og klinisk hjertefunksjon hos hjertetransplanterte pasienter. Til dette formålet vil pasienter som er inkludert i hjertetransplantasjonsoppfølgingsprogrammet til Universitetssykehuset Düsseldorf og har indikasjon for endomyokardiell biopsi innenfor dette programmet inkluderes. Rutinemessig myokardbiopsi er nødvendig hos disse pasientene for å oppdage subklinisk graftavstøtning tidlig, da det er assosiert med økt dødelighet. Biopsier forekommer flere ganger i løpet av det første året etter transplantasjon, og i de påfølgende årene (hvis det ikke er bevis for avvisning), er målet å overvåke årlig.

Pasienter:

• Gruppe 1: Pasienter etter hjertetransplantasjon med diagnostisert T2DM i henhold til «American Diabetes Association» (ADA) kriterie 18, HbA1c < 9,0 %, med/uten terapi (insulin, orale/parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Pasienter etter hjertetransplantasjon uten T2DM.