Mitokondriellt substratanvändning i det diabetiska mänskliga hjärtat

Insulinresistens, ektopisk lipidackumulering i levern och plasmakoncentrationer av fria fettsyror är oberoende prediktorer för hjärtdödlighet, den primära dödsorsaken hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM). T2DM predisponerar för utveckling av hjärtsvikt oberoende av andra riskfaktorer. Ventrikulär dysfunktion hos diabetespatienter oberoende av kranskärlssjukdom eller arteriell hypertoni kallas diabetisk kardiomyopati. Studier tyder på att myokardiell mitokondriell dysfunktion, såväl som ackumulering av lipider och andra metaboliter, oxidativ stress och förändrad insulinsignalering, spelar en betydande roll i patogenesen av diabetisk kardiomyopati. Således hittade vi också bevis på nedsatt mitokondriell funktion vid hyperglykemi och insulinresistens i tidigare analyser. Ändå är det bland annat oklart vid vilken punkt av mitokondriell metabolism de visade försämringarna har sitt ursprung, om tillgängligheten av olika substrat kan påverka dessa effekter, vad är den tidsmässiga sekvensen av patomekanistiska händelser och vilka är effektmodifierarna för påverkan av T2DM på myokardiet.

Målet med detta arbete är att mer exakt karakterisera de bakomliggande patomekanismerna för att besvara dessa frågor. Fokus kommer att ligga på respirometrisk analys av humana myokardvävnadsprover som fastställts av vårt preliminära arbete. I tidigare publicerade studier kunde vi för första gången fastställa dess användning i kateterledda endomyokardiella biopsier. Genom att studera ytterligare hjärtsvikt och hjärttransplantationspatienter kommer vi att analysera betydelsen av myokardial mitokondriell funktion som en prognostisk markör för fortsatt sjukdomsprogression och, med större kraft, undersöka inverkan av olika effektmodifierare.

Resultaten av detta projekt kommer att hjälpa till att bättre förstå de cellulära mekanismerna för utvecklingen av diabetisk kardiomyopati och bidra till utvecklingen av tidig diagnostik, såväl som terapeutiska metoder för förebyggande och behandling av diabetisk kardiomyopati.

Hypoteser:

1. den minskade mitokondriella oxidativa kapaciteten hos myokardial mitokondrier i T2DM är komplex- och substratspecifik.
2. inom patienter med hjärtsvikt av oklar etiologi och indikation för myokardbiopsi finns mitokondriella profiler med olika kliniska förlopp och utfall.
3. i T2DM är myokardial oxidativ kapacitet även longitudinellt försämrad hos hjärttransplanterade patienter och denna försämring är associerad med sämre kliniskt resultat.

Mål:

1. identifiera specifika mål för terapeutiska strategier mot diabetisk kardiomyopati: arbetsprogram (WP) 1.
2. karakterisering av myokardial mitokondriell funktion och dess relevans för kliniska fenotyper vid hjärtsvikt: WP 2.
3. undersökning av T2DM som en longitudinell prediktor för sämre mitokondriell och klinisk hjärtfunktion hos hjärttransplanterade patienter: WP 3.

WP1:

Syftet är att identifiera förändrade respiratoriska delkomponenter och metaboliska vägar associerade med utvecklingen av manifest diabetisk kardiomyopati i T2DM. För detta ändamål kommer patienter med och utan T2DM (enligt kriterierna för "American Diabetes Association" (ADA)) som har indikation för endomyokardiell biopsi på kliniska grunder att inkluderas. En matchad jämförelse mellan patienter med och utan T2DM kommer att ge bevis på diagnostiska och terapeutiska mål för diabetisk kardiomyopati vid nydiagnostiserad hjärtsvikt (med och utan begränsning av vänsterkammarnas ejektionsfraktion).

Patienter:

• Grupp 1: Patienter med manifest hjärtsvikt (NYHA II-IV) med klinisk indikation att utföra myokardbiopsi och T2DM enligt "American Diabetes Association" (ADA) kriterier, HbA1c < 9,0 %, med/utan terapi (insulin, oral/ parenterala antidiabetika).
• Grupp 2: Patienter med manifest hjärtsvikt (NYHA II-IV) med klinisk indikation att utföra myokardbiopsi utan T2DM.

WP2:

Syftet är att karakterisera myokardial mitokondriefunktion och dess relevans för kliniska fenotyper vid hjärtsvikt. För detta ändamål kommer patienter med terminal hjärtsvikt från hjärtsviktsprogrammet vid avdelningen för kardiologi, pneumologi och angiologi vid universitetssjukhuset Düsseldorf som är planerade för implantation av en vänsterkammarhjälp (LVAD) eller som genomgår hjärttransplantation att inkluderas .

Alla studieundersökningar av myokardvävnad utförs i ett område av den vänstra kammarens spets som erhållits vid operation (LVAD-implantation eller hjärtskörd), som inte är vidare kliniskt analyserad eller bevarad och som därför inte längre har någon direkt nytta för patienterna.

Patienter:

• Grupp 1: Patienter med terminal hjärtsvikt och diagnostiserad T2DM enligt "American Diabetes Association" (ADA) kriterier 18, HbA1c < 9,0 %, med/utan terapi (insulin, orala/parenterala antidiabetika).
• Grupp 2: Patienter med terminal hjärtsvikt (NYHA IV) utan T2DM.

WP3:

Syftet är att undersöka T2DM som en longitudinell prediktor för nedsatt mitokondriell och klinisk hjärtfunktion hos hjärttransplanterade patienter. För detta ändamål kommer patienter som ingår i hjärttransplantationsuppföljningsprogrammet vid universitetssjukhuset Düsseldorf och har indikation för endomyokardiell biopsi inom detta program. Rutinmässig myokardbiopsi är nödvändig hos dessa patienter för att upptäcka subklinisk transplantatavstötning tidigt, eftersom det är associerat med ökad dödlighet. Biopsier förekommer flera gånger under det första året efter transplantationen, och under efterföljande år (om det inte finns några tecken på avstötning), är målet att övervaka årligen.

Patienter:

• Grupp 1: Patienter efter hjärttransplantation med diagnostiserat T2DM enligt "American Diabetes Association" (ADA) kriterier 18, HbA1c < 9,0 %, med/utan terapi (insulin, orala/parenterala antidiabetika).
• Grupp 2: Patienter efter hjärttransplantation utan T2DM.