Utilisation du substrat mitochondrial dans le cœur humain diabétique

La résistance à l'insuline, l'accumulation ectopique de lipides dans le foie et les concentrations plasmatiques d'acides gras libres sont des prédicteurs indépendants de la mortalité cardiaque, la principale cause de décès chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Le DT2 prédispose au développement de l'insuffisance cardiaque indépendamment des autres facteurs de risque. La dysfonction ventriculaire chez les patients diabétiques indépendamment de la coronaropathie ou de l'hypertension artérielle est appelée cardiomyopathie diabétique. Des études suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial du myocarde, ainsi que l'accumulation de lipides et d'autres métabolites, le stress oxydatif et la signalisation altérée de l'insuline, jouent un rôle important dans la pathogenèse de la cardiomyopathie diabétique. Ainsi, nous avons également trouvé des preuves d'une altération de la fonction mitochondriale dans l'hyperglycémie et la résistance à l'insuline dans les analyses précédentes. Néanmoins, on ne sait pas, entre autres, à quel point du métabolisme mitochondrial les déficiences montrées proviennent, si la disponibilité de différents substrats peut influencer ces effets, quelle est la séquence temporelle des événements pathomécaniques et quels sont les modificateurs d'effet pour l'influence du DT2 sur le myocarde.

L'objectif du présent travail est de caractériser plus précisément les mécanismes pathologiques sous-jacents pour répondre à ces questions. L'accent sera mis sur l'analyse respirométrique d'échantillons de tissus myocardiques humains établie par nos travaux préliminaires. Dans des études publiées précédemment, nous avons pu établir son utilisation pour la première fois dans les biopsies endomyocardiques guidées par cathéter. En étudiant davantage les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de transplantation cardiaque, nous analyserons l'importance de la fonction mitochondriale myocardique en tant que marqueur pronostique de la progression de la maladie et, en utilisant une plus grande puissance, nous étudierons l'influence de différents modificateurs d'effet.

Les résultats de ce projet aideront à mieux comprendre les mécanismes cellulaires du développement de la cardiomyopathie diabétique et contribueront au développement d'approches diagnostiques précoces, ainsi que thérapeutiques pour la prévention et le traitement de la cardiomyopathie diabétique.

Hypothèses:

1. la capacité oxydative mitochondriale réduite des mitochondries myocardiques dans le DT2 est spécifique au complexe et au substrat.
2. chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque d'étiologie incertaine et d'indication de biopsie myocardique, il existe des profils mitochondriaux avec des évolutions cliniques et des résultats différents.
3. dans le DT2, la capacité oxydative du myocarde est également altérée longitudinalement chez les patients transplantés cardiaques et cette altération est associée à un résultat clinique plus mauvais.

Objectifs:

1. identifier des cibles spécifiques pour des stratégies thérapeutiques contre la cardiomyopathie diabétique : programme de travail (WP) 1.
2. caractérisation de la fonction mitochondriale myocardique et sa pertinence pour les phénotypes cliniques dans l'insuffisance cardiaque : WP 2.
3. étude du DT2 en tant que prédicteur longitudinal de la détérioration de la fonction cardiaque mitochondriale et clinique chez les patients transplantés cardiaques : WP 3.

WP1 :

L'objectif est d'identifier les sous-composants de la chaîne respiratoire et les voies métaboliques altérés associés au développement de la cardiomyopathie diabétique manifeste dans le DT2. A cet effet, les patients avec et sans DT2 (selon les critères de "l'American Diabetes Association" (ADA)) qui ont une indication de biopsie endomyocardique sur des bases cliniques seront inclus. Une comparaison appariée entre les patients avec et sans DT2 fournira des preuves de cibles diagnostiques et thérapeutiques pour la cardiomyopathie diabétique dans l'insuffisance cardiaque nouvellement diagnostiquée (avec et sans limitation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche).

Les patients:

• Groupe 1 : Patients présentant une insuffisance cardiaque manifeste (NYHA II-IV) avec indication clinique pour effectuer une biopsie myocardique et un DT2 selon les critères de l'"American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0 %, avec/sans traitement (insuline, voie orale/ antidiabétiques parentéraux).
• Groupe 2 : Patients présentant une insuffisance cardiaque manifeste (NYHA II-IV) avec une indication clinique pour effectuer une biopsie myocardique sans DT2.

WP2 :

L'objectif est de caractériser la fonction mitochondriale myocardique et sa pertinence pour les phénotypes cliniques de l'insuffisance cardiaque. À cette fin, les patients atteints d'insuffisance cardiaque terminale du programme d'insuffisance cardiaque du département de cardiologie, de pneumologie et d'angiologie de l'hôpital universitaire de Düsseldorf qui sont programmés pour l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD) ou qui subissent une transplantation cardiaque seront inclus .

Tous les examens du tissu myocardique de l'étude sont réalisés dans une zone de l'apex ventriculaire gauche obtenue lors d'une intervention chirurgicale (implantation LVAD ou récolte cardiaque), qui n'est plus analysée cliniquement ni conservée et qui n'a donc plus de bénéfice direct pour les patients.

Les patients:

• Groupe 1 : Patients avec insuffisance cardiaque terminale et diagnostic de DT2 selon les critères 18 de l'"American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0 %, avec/sans traitement (insuline, antidiabétiques oraux/parentéraux).
• Groupe 2 : Patients atteints d'insuffisance cardiaque terminale (NYHA IV) sans DT2.

WP3 :

L'objectif est d'étudier le DT2 en tant que prédicteur longitudinal de l'altération de la fonction cardiaque mitochondriale et clinique chez les patients transplantés cardiaques. À cette fin, les patients inclus dans le programme de suivi de transplantation cardiaque de l'hôpital universitaire de Düsseldorf et ayant l'indication d'une biopsie endomyocardique dans le cadre de ce programme seront inclus. Une biopsie myocardique de routine est nécessaire chez ces patients pour détecter précocement le rejet subclinique du greffon, car il est associé à une mortalité accrue. Les biopsies se produisent plusieurs fois au cours de la première année après la transplantation, et les années suivantes (s'il n'y a aucune preuve de rejet), l'objectif est de surveiller chaque année.

Les patients:

• Groupe 1 : Patients après transplantation cardiaque avec DT2 diagnostiqué selon les critères 18 de l'"American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0 %, avec/sans traitement (insuline, antidiabétiques oraux/parentéraux).
• Groupe 2 : Patients après transplantation cardiaque sans DT2.