Utilização do Substrato Mitocondrial no Coração Humano Diabético

A resistência à insulina, o acúmulo ectópico de lipídios no fígado e as concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres são preditores independentes de mortalidade cardíaca, a principal causa de morte em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O DM2 predispõe ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca independentemente de outros fatores de risco. A disfunção ventricular em pacientes diabéticos independente de doença arterial coronariana ou hipertensão arterial é denominada cardiomiopatia diabética. Estudos sugerem que a disfunção mitocondrial miocárdica, bem como o acúmulo de lipídios e outros metabólitos, o estresse oxidativo e a sinalização alterada da insulina desempenham um papel significativo na patogênese da cardiomiopatia diabética. Assim, também encontramos evidências de função mitocondrial prejudicada em hiperglicemia e resistência à insulina em análises anteriores. No entanto, ainda não está claro, entre outras coisas, em que ponto do metabolismo mitocondrial se originam as deficiências mostradas, se a disponibilidade de diferentes substratos pode influenciar esses efeitos, qual é a sequência temporal dos eventos patomecanicistas e quais são os modificadores de efeito para a influência de DM2 no miocárdio.

O objetivo do presente trabalho é caracterizar com mais precisão os patomecanismos subjacentes para responder a essas perguntas. O foco será na análise respirométrica de amostras de tecido miocárdico humano estabelecidas por nosso trabalho preliminar. Em estudos publicados anteriormente, conseguimos estabelecer pela primeira vez seu uso em biópsias endomiocárdicas guiadas por cateter. Ao estudar mais pacientes com insuficiência cardíaca e transplante cardíaco, analisaremos a importância da função mitocondrial miocárdica como um marcador prognóstico de progressão adicional da doença e, usando maior potência, investigaremos a influência de diferentes modificadores de efeito.

Os resultados deste projeto ajudarão a compreender melhor os mecanismos celulares do desenvolvimento da cardiomiopatia diabética e contribuirão para o desenvolvimento de diagnósticos precoces, bem como abordagens terapêuticas para a prevenção e tratamento da cardiomiopatia diabética.

Hipóteses:

1. a capacidade oxidativa mitocondrial reduzida das mitocôndrias miocárdicas no DM2 é específica do complexo e do substrato.
2. em pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia incerta e indicação de biópsia miocárdica, existem perfis mitocondriais com diferentes cursos e desfechos clínicos.
3. no DM2, a capacidade oxidativa miocárdica também está prejudicada longitudinalmente em pacientes com transplante cardíaco e esse comprometimento está associado a pior evolução clínica.

Objetivos.

1. identificar alvos específicos para estratégias terapêuticas contra a cardiomiopatia diabética: programa de trabalho (WP) 1.
2. caracterização da função mitocondrial miocárdica e sua relevância para os fenótipos clínicos na insuficiência cardíaca: WP 2.
3. investigação do DM2 como preditor longitudinal de pior função mitocondrial e clínica cardíaca em pacientes com transplante cardíaco: WP 3.

WP1:

O objetivo é identificar subcomponentes alterados da cadeia respiratória e vias metabólicas associadas ao desenvolvimento de cardiomiopatia diabética manifesta em DM2. Para tanto, serão incluídos pacientes com e sem DM2 (de acordo com os critérios da "American Diabetes Association" (ADA)) que tenham indicação de biópsia endomiocárdica por motivos clínicos. Uma comparação entre pacientes com e sem DM2 fornecerá evidências de alvos diagnósticos e terapêuticos para cardiomiopatia diabética em insuficiência cardíaca recém-diagnosticada (com e sem limitação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo).

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes com insuficiência cardíaca manifesta (NYHA II-IV) com indicação clínica para realização de biópsia miocárdica e DM2 segundo os critérios da "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, com/sem terapia (insulina, via oral/ antidiabéticos parenterais).
• Grupo 2: Pacientes com insuficiência cardíaca manifesta (NYHA II-IV) com indicação clínica para realização de biópsia miocárdica sem DM2.

WP2:

O objetivo é caracterizar a função mitocondrial miocárdica e sua relevância para fenótipos clínicos na insuficiência cardíaca. Para este fim, serão incluídos pacientes com insuficiência cardíaca terminal do programa de insuficiência cardíaca do Departamento de Cardiologia, Pneumologia e Angiologia do Hospital Universitário de Düsseldorf, que estão programados para implantação de um dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) ou submetidos a transplante cardíaco. .

Todos os exames de estudo do tecido miocárdico são realizados em uma área do ápice do ventrículo esquerdo obtida durante a cirurgia (implantação do LVAD ou colheita cardíaca), que não é mais analisada clinicamente ou preservada e que, portanto, não tem mais nenhum benefício direto para os pacientes.

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes com insuficiência cardíaca terminal e diagnóstico de DM2 de acordo com os critérios da "American Diabetes Association" (ADA) 18, HbA1c < 9,0%, com/sem terapia (insulina, antidiabéticos orais/parenterais).
• Grupo 2: Pacientes com insuficiência cardíaca terminal (NYHA IV) sem DM2.

WP3:

O objetivo é investigar o DM2 como um preditor longitudinal de função cardíaca clínica e mitocondrial prejudicada em pacientes transplantados cardíacos. Para tanto, serão incluídos os pacientes incluídos no programa de acompanhamento de transplante cardíaco do University Hospital Düsseldorf e com indicação de biópsia endomiocárdica dentro desse programa. A biópsia miocárdica de rotina é necessária nesses pacientes para detectar precocemente a rejeição subclínica do enxerto, pois está associada ao aumento da mortalidade. As biópsias ocorrem várias vezes no primeiro ano após o transplante e, nos anos subsequentes (se não houver evidências de rejeição), o objetivo é monitorar anualmente.

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes após transplante cardíaco com diagnóstico de DM2 de acordo com os critérios da "American Diabetes Association" (ADA) 18, HbA1c < 9,0%, com/sem terapia (insulina, antidiabéticos orais/parenterais).
• Grupo 2: Pacientes após transplante cardíaco sem DM2.