Gebruik van mitochondriaal substraat in het diabetische menselijke hart

Insulineresistentie, ectopische lipidenaccumulatie in de lever en plasmaconcentraties van vrije vetzuren zijn onafhankelijke voorspellers van cardiale mortaliteit, de primaire doodsoorzaak bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM). T2DM predisponeert voor de ontwikkeling van hartfalen, onafhankelijk van andere risicofactoren. Ventriculaire disfunctie bij diabetespatiënten onafhankelijk van coronaire hartziekte of arteriële hypertensie wordt diabetische cardiomyopathie genoemd. Studies suggereren dat myocardiale mitochondriale disfunctie, evenals ophoping van lipiden en andere metabolieten, oxidatieve stress en veranderde insulinesignalering, een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van diabetische cardiomyopathie. Zo vonden we in eerdere analyses ook aanwijzingen voor een verminderde mitochondriale functie bij hyperglycemie en insulineresistentie. Desalniettemin blijft het onder meer onduidelijk op welk punt van het mitochondriaal metabolisme de getoonde stoornissen ontstaan, of de beschikbaarheid van verschillende substraten deze effecten kan beïnvloeden, wat de temporele volgorde is van pathomechanische gebeurtenissen en wat de effectmodifiers zijn voor de invloed van T2DM op het myocard.

Het doel van dit werk is om de onderliggende pathomechanismen nauwkeuriger te karakteriseren om deze vragen te beantwoorden. De nadruk zal liggen op respirometrische analyse van monsters van menselijk myocardweefsel, vastgesteld door ons voorbereidende werk. In eerder gepubliceerde studies konden we het gebruik ervan voor het eerst vaststellen in kathetergeleide endomyocardiale biopsieën. Door meer hartfalen en harttransplantatiepatiënten te bestuderen, zullen we het belang van myocardiale mitochondriale functie als een prognostische marker van verdere ziekteprogressie analyseren en, met behulp van een grotere power, de invloed van verschillende effectmodificatoren onderzoeken.

De resultaten van dit project zullen helpen om de cellulaire mechanismen van de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie beter te begrijpen en zullen bijdragen tot de ontwikkeling van vroege diagnostische en therapeutische benaderingen voor de preventie en behandeling van diabetische cardiomyopathie.

Hypothesen:

1. de verminderde mitochondriale oxidatieve capaciteit van myocardiale mitochondriën in T2DM is complex- en substraatspecifiek.
2. bij patiënten met hartfalen van onduidelijke etiologie en indicatie voor myocardbiopsie, zijn er mitochondriale profielen met verschillende klinische beloop en uitkomsten.
3. bij T2DM is de oxidatieve capaciteit van het myocard ook longitudinaal verslechterd bij harttransplantatiepatiënten en deze verslechtering wordt in verband gebracht met een slechter klinisch resultaat.

Doelstellingen:

1. identificeer specifieke doelen voor therapeutische strategieën tegen diabetische cardiomyopathie: werkprogramma (WP) 1.
2. karakterisering van de myocardiale mitochondriale functie en de relevantie ervan voor klinische fenotypes bij hartfalen: WP 2.
3. onderzoek naar T2DM als longitudinale voorspeller van slechtere mitochondriale en klinische hartfunctie bij harttransplantatiepatiënten: WP 3.

WP1:

Het doel is om veranderde subcomponenten van de ademhalingsketen en metabole routes te identificeren die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van manifeste diabetische cardiomyopathie bij T2DM. Hiervoor zullen patiënten met en zonder T2DM (volgens de criteria van de "American Diabetes Association" (ADA)) die een indicatie hebben voor endomyocardiale biopsie op klinische gronden worden geïncludeerd. Een gematchte vergelijking tussen patiënten met en zonder T2DM zal bewijs leveren van diagnostische en therapeutische doelen voor diabetische cardiomyopathie bij nieuw gediagnosticeerd hartfalen (met en zonder beperking van de linkerventrikelejectiefractie).

Patiënten:

• Groep 1: Patiënten met manifest hartfalen (NYHA II-IV) met klinische indicatie voor het uitvoeren van myocardbiopsie en T2DM volgens de criteria van de "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, met/zonder therapie (insuline, oraal/ parenterale antidiabetica).
• Groep 2: Patiënten met manifest hartfalen (NYHA II-IV) met klinische indicatie voor het uitvoeren van een myocardbiopsie zonder T2DM.

WP2:

Het doel is om de myocardiale mitochondriale functie en de relevantie ervan voor klinische fenotypes bij hartfalen te karakteriseren. Voor dit doel zullen patiënten met terminaal hartfalen uit het hartfalenprogramma van de afdeling Cardiologie, Pneumologie en Angiologie van het Universitair Ziekenhuis Düsseldorf worden opgenomen die een implantatie van een linkerventrikelhulpmiddel (LVAD) hebben gepland of een harttransplantatie ondergaan. .

Alle onderzoeksonderzoeken van myocardweefsel worden uitgevoerd in een gebied van de linkerventrikeltop dat is verkregen tijdens een operatie (LVAD-implantatie of cardiale oogst), dat niet verder klinisch is geanalyseerd of geconserveerd en dat daarom geen direct voordeel meer heeft voor de patiënten.

Patiënten:

• Groep 1: Patiënten met terminaal hartfalen en gediagnosticeerd met T2DM volgens criteria 18 van de "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, met/zonder therapie (insuline, orale/parenterale antidiabetica).
• Groep 2: Patiënten met terminaal hartfalen (NYHA IV) zonder T2DM.

WP3:

Het doel is om T2DM te onderzoeken als een longitudinale voorspeller van verminderde mitochondriale en klinische hartfunctie bij harttransplantatiepatiënten. Hiervoor worden patiënten opgenomen die zijn opgenomen in het harttransplantatie-vervolgprogramma van het Academisch Ziekenhuis Düsseldorf en binnen dit programma de indicatie hebben voor endomyocardiale biopsie. Routinematige myocardbiopsie is bij deze patiënten noodzakelijk om subklinische transplantaatafstoting vroegtijdig op te sporen, aangezien dit gepaard gaat met een verhoogde mortaliteit. Biopsies komen meerdere keren voor in het eerste jaar na transplantatie en in de daaropvolgende jaren (als er geen bewijs is van afstoting), is het doel om jaarlijks te controleren.

Patiënten:

• Groep 1: Patiënten na harttransplantatie met de diagnose T2DM volgens criteria 18 van de "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, met/zonder therapie (insuline, orale/parenterale antidiabetica).
• Groep 2: Patiënten na harttransplantatie zonder T2DM.