Utilización de sustrato mitocondrial en el corazón humano diabético

La resistencia a la insulina, la acumulación ectópica de lípidos en el hígado y las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres son predictores independientes de mortalidad cardíaca, la principal causa de muerte en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). La DM2 predispone al desarrollo de insuficiencia cardiaca independientemente de otros factores de riesgo. La disfunción ventricular en pacientes diabéticos independientemente de la enfermedad de las arterias coronarias o la hipertensión arterial se denomina miocardiopatía diabética. Los estudios sugieren que la disfunción mitocondrial del miocardio, así como la acumulación de lípidos y otros metabolitos, el estrés oxidativo y la señalización alterada de la insulina, juegan un papel importante en la patogenia de la miocardiopatía diabética. Por lo tanto, también encontramos evidencia de deterioro de la función mitocondrial en la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en análisis previos. Sin embargo, no está claro, entre otras cosas, en qué punto del metabolismo mitocondrial se originan las alteraciones mostradas, si la disponibilidad de diferentes sustratos puede influir en estos efectos, cuál es la secuencia temporal de los eventos patomecánicos y cuáles son los modificadores del efecto para la influencia. de T2DM en el miocardio.

El objetivo del presente trabajo es caracterizar con mayor precisión los mecanismos patogénicos subyacentes para responder a estas preguntas. La atención se centrará en el análisis respirométrico de muestras de tejido miocárdico humano establecido por nuestro trabajo preliminar. En estudios previamente publicados pudimos establecer por primera vez su uso en biopsias endomiocárdicas guiadas por catéter. Al estudiar más pacientes con insuficiencia cardíaca y trasplante de corazón, analizaremos la importancia de la función mitocondrial del miocardio como marcador de pronóstico de una mayor progresión de la enfermedad y, utilizando un mayor poder, investigaremos la influencia de diferentes modificadores del efecto.

Los resultados de este proyecto ayudarán a comprender mejor los mecanismos celulares del desarrollo de la miocardiopatía diabética y contribuirán al desarrollo de diagnósticos tempranos, así como enfoques terapéuticos para la prevención y el tratamiento de la miocardiopatía diabética.

Hipótesis:

1. la capacidad oxidativa mitocondrial reducida de las mitocondrias miocárdicas en la DM2 es específica del complejo y del sustrato.
2. dentro de los pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología poco clara e indicación de biopsia miocárdica, existen perfiles mitocondriales con diferentes cursos clínicos y desenlaces.
3. en la DM2, la capacidad oxidativa del miocardio también se ve afectada longitudinalmente en los pacientes con trasplante de corazón y esta alteración se asocia con un peor resultado clínico.

Objetivos:

1. identificar objetivos específicos para estrategias terapéuticas contra la miocardiopatía diabética: programa de trabajo (WP) 1.
2. caracterización de la función mitocondrial del miocardio y su relevancia para los fenotipos clínicos en la insuficiencia cardíaca: WP 2.
3. investigación de la DM2 como predictor longitudinal de peor función cardíaca clínica y mitocondrial en pacientes con trasplante de corazón: WP 3.

WP1:

El objetivo es identificar los subcomponentes alterados de la cadena respiratoria y las vías metabólicas asociadas con el desarrollo de la miocardiopatía diabética manifiesta en la DM2. Para ello se incluirán pacientes con y sin DM2 (según criterios de la "American Diabetes Association" (ADA)) que tengan indicación de biopsia endomiocárdica por motivos clínicos. Una comparación entre pacientes con y sin DM2 proporcionará evidencia de objetivos diagnósticos y terapéuticos para la miocardiopatía diabética en la insuficiencia cardíaca recién diagnosticada (con y sin limitación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo).

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes con insuficiencia cardiaca manifiesta (NYHA II-IV) con indicación clínica para realizar biopsia miocárdica y DM2 según criterios de la "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, con/sin tratamiento (insulina, oral/ antidiabéticos parenterales).
• Grupo 2: Pacientes con insuficiencia cardiaca manifiesta (NYHA II-IV) con indicación clínica para realizar biopsia miocárdica sin DM2.

WP2:

El objetivo es caracterizar la función mitocondrial del miocardio y su relevancia para los fenotipos clínicos en la insuficiencia cardíaca. Para ello se incluirán pacientes con insuficiencia cardiaca terminal del programa de insuficiencia cardiaca del Departamento de Cardiología, Neumología y Angiología del Hospital Universitario de Düsseldorf que estén programados para el implante de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) o sean sometidos a trasplante cardiaco. .

Todos los exámenes de estudio de tejido miocárdico se realizan en un área del vértice del ventrículo izquierdo obtenida durante la cirugía (implante de LVAD o recolección cardíaca), que no se analiza clínicamente ni se conserva más y que, por lo tanto, ya no tiene ningún beneficio directo para los pacientes.

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes con insuficiencia cardiaca terminal y DM2 diagnosticada según los criterios 18 de la "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, con/sin tratamiento (insulina, antidiabéticos orales/parenterales).
• Grupo 2: Pacientes con insuficiencia cardiaca terminal (NYHA IV) sin DM2.

WP3:

El objetivo es investigar la DM2 como predictor longitudinal de deterioro de la función cardiaca clínica y mitocondrial en pacientes con trasplante de corazón. Para ello se incluirán los pacientes que estén incluidos en el programa de seguimiento de trasplante cardiaco del Hospital Universitario de Düsseldorf y tengan indicación de biopsia endomiocárdica dentro de este programa. La biopsia de miocardio de rutina es necesaria en estos pacientes para detectar precozmente el rechazo subclínico del injerto, ya que se asocia con una mayor mortalidad. Las biopsias se realizan varias veces durante el primer año después del trasplante y, en los años posteriores (si no hay evidencia de rechazo), el objetivo es realizar un seguimiento anual.

Pacientes:

• Grupo 1: Pacientes postrasplante cardíaco con DM2 diagnosticada según los criterios 18 de la "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, con/sin tratamiento (insulina, antidiabéticos orales/parenterales).
• Grupo 2: Pacientes postrasplante cardíaco sin DM2.