Mitokondriális szubsztrát felhasználás a cukorbeteg emberi szívben

Az inzulinrezisztencia, az ektopiás lipid felhalmozódás a májban és a szabad zsírsavak plazmakoncentrációja független előrejelzői a szívhalálozásnak, amely a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szenvedő betegek elsődleges haláloka. A T2DM egyéb kockázati tényezőktől függetlenül hajlamosít a szívelégtelenség kialakulására. A cukorbetegek kamrai diszfunkcióját, függetlenül a koszorúér-betegségtől vagy az artériás magas vérnyomástól, diabéteszes kardiomiopátiának nevezik. Tanulmányok szerint a szívizom mitokondriális diszfunkciója, valamint a lipidek és más metabolitok felhalmozódása, az oxidatív stressz és a megváltozott inzulin jelátvitel jelentős szerepet játszanak a diabetikus kardiomiopátia patogenezisében. Így a hiperglikémia és az inzulinrezisztencia esetén a mitokondriális funkció károsodására is találtunk bizonyítékot a korábbi elemzésekben. Mindazonáltal továbbra is tisztázatlan, többek között, hogy a mitokondriális anyagcsere mely pontján keletkeznek a kimutatott károsodások, hogy a különböző szubsztrátok elérhetősége befolyásolhatja-e ezeket a hatásokat, mi a patomechanisztikus események időbeli sorrendje, és mik a hatás módosítói. a T2DM a szívizomban.

Jelen munka célja a mögöttes patomechanizmusok pontosabb jellemzése a kérdések megválaszolásához. A középpontban az előzetes munkánkkal megállapított humán szívizom szövetminták respirometriás analízise áll majd. Korábban publikált tanulmányokban először tudtuk igazolni a használatát katéteres endomyocardialis biopsziákban. További szívelégtelenségben és szívtranszplantált betegek vizsgálatával elemezzük a szívizom mitokondriális működésének, mint a betegség további progressziójának prognosztikai markerének jelentőségét, és nagyobb erővel vizsgáljuk a különböző hatásmódosítók hatását.

A projekt eredményei hozzájárulnak a diabéteszes kardiomiopátia kialakulásának sejtmechanizmusainak jobb megértéséhez, és hozzájárulnak a diabéteszes kardiomiopátia korai diagnosztikájának, valamint terápiás megközelítéseinek kidolgozásához.

Hipotézisek:

1. a szívizom mitokondriumainak csökkent mitokondriális oxidatív kapacitása T2DM-ben komplex- és szubsztrát-specifikus.
2. A tisztázatlan etiológiájú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél és a myocardialis biopszia indikációjában különböző klinikai lefolyású és kimenetelű mitokondriális profilok léteznek.
3. T2DM-ben a szívizom oxidatív kapacitása longitudinálisan is károsodott szívtranszplantált betegekben, és ez a károsodás rosszabb klinikai eredménnyel jár.

Célok:

1. meghatározza a diabetikus kardiomiopátia elleni terápiás stratégiák konkrét célpontjait: munkaprogram (WP) 1.
2. A szívizom mitokondriális funkciójának jellemzése és jelentősége a szívelégtelenség klinikai fenotípusaiban: WP 2.
3. A T2DM vizsgálata, mint a rosszabb mitokondriális és klinikai szívműködés longitudinális előrejelzője szívátültetett betegeknél: WP 3.

WP1:

A cél a manifeszt diabéteszes kardiomiopátia kialakulásához kapcsolódó megváltozott légzési lánc alkomponensek és metabolikus útvonalak azonosítása T2DM-ben. Ebből a célból bevonják azokat a T2DM-ben szenvedő és nem szenvedő betegeket (az "American Diabetes Association" (ADA) kritériumai szerint), akiknél klinikai okokból endomyocardialis biopszia javallata van. A T2DM-ben szenvedő és nem szenvedő betegek összehasonlítása bizonyítékot szolgáltat a diabéteszes kardiomiopátia diagnosztikai és terápiás célpontjaira újonnan diagnosztizált szívelégtelenségben (bal kamrai ejekciós frakció korlátozásával és anélkül).

Betegek:

• 1. csoport: manifeszt szívelégtelenségben (NYHA II-IV) szenvedő betegek, akik klinikai javallattal rendelkeznek szívizombiopszia és T2DM elvégzésére az "American Diabetes Association" (ADA) kritériumai szerint, HbA1c < 9,0%, terápia mellett (inzulin, orális/terápia nélkül) parenterális antidiabetikumok).
• 2. csoport: manifeszt szívelégtelenségben (NYHA II-IV) szenvedő betegek, akiknek klinikai javallata van szívizombiopszia elvégzésére T2DM nélkül.

WP2:

A cél a szívizom mitokondriális funkciójának jellemzése, és annak relevanciája a szívelégtelenség klinikai fenotípusaiban. Ebből a célból a Düsseldorfi Egyetemi Kórház Kardiológiai, Pneumológiai és Angiológiai Osztályának szívelégtelenség programjából származó terminális szívelégtelenségben szenvedő betegeket is bevonják, akiknél bal kamrai asszisztens (LVAD) beültetést terveznek, vagy szívátültetésen esnek át. .

A szívizomszövet minden vizsgálati vizsgálatát a bal kamra csúcsának műtét (LVAD-beültetés vagy cardialis harvest) során nyert területén végezzük, amelyet klinikailag nem elemeznek vagy konzerválnak tovább, így a betegek számára már nincs közvetlen haszna.

Betegek:

• 1. csoport: Terminális szívelégtelenségben szenvedő és az "American Diabetes Association" (ADA) 18-as kritériuma szerint diagnosztizált T2DM-ben szenvedő betegek, HbA1c < 9,0%, terápia mellett (inzulin, orális/parenterális antidiabetikumok) vagy anélkül.
• 2. csoport: Terminális szívelégtelenségben (NYHA IV) szenvedő betegek T2DM nélkül.

WP3:

A cél a T2DM vizsgálata, mint a károsodott mitokondriális és klinikai szívműködés longitudinális előrejelzője szívátültetett betegeknél. Ebből a célból azokat a betegeket vonják be, akik a Düsseldorfi Egyetemi Kórház szívátültetési nyomon követési programjában vesznek részt, és ezen a programon belül endomyocardiális biopszia javallata van. Rutinszerű szívizom biopszia szükséges ezeknél a betegeknél a szubklinikai graft kilökődés korai felismerése érdekében, mivel az fokozott mortalitással jár. A biopszia többször előfordul a transzplantációt követő első évben, és a következő években (ha nincs bizonyíték a kilökődésre) a cél az éves monitorozás.

Betegek:

• 1. csoport: Szívátültetés után diagnosztizált T2DM-ben szenvedő betegek az "American Diabetes Association" (ADA) 18-as kritériuma szerint, HbA1c < 9,0%, terápia mellett (inzulin, orális/parenterális antidiabetikumok).
• 2. csoport: T2DM nélküli szívátültetés utáni betegek.