Využití mitochondriálního substrátu v srdci diabetického člověka

Inzulinová rezistence, ektopická akumulace lipidů v játrech a plazmatické koncentrace volných mastných kyselin jsou nezávislými prediktory srdeční mortality, primární příčiny úmrtí u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM). T2DM predisponuje k rozvoji srdečního selhání nezávisle na jiných rizikových faktorech. Komorová dysfunkce u diabetických pacientů nezávislá na onemocnění koronárních tepen nebo arteriální hypertenzi se nazývá diabetická kardiomyopatie. Studie naznačují, že mitochondriální dysfunkce myokardu, stejně jako akumulace lipidů a dalších metabolitů, oxidační stres a změněná signalizace inzulínu, hrají významnou roli v patogenezi diabetické kardiomyopatie. V předchozích analýzách jsme tedy také našli důkazy o zhoršené mitochondriální funkci při hyperglykémii a inzulínové rezistenci. Zůstává však mimo jiné nejasné, ve kterém bodě mitochondriálního metabolismu vznikají uvedená poškození, zda dostupnost různých substrátů může tyto účinky ovlivnit, jaká je časová posloupnost patomechanistických událostí a jaké jsou modifikátory účinku pro ovlivnění T2DM na myokardu.

Cílem této práce je přesněji charakterizovat základní patomechanismy k zodpovězení těchto otázek. Důraz bude kladen na respirometrickou analýzu vzorků tkáně lidského myokardu, která byla vytvořena naší přípravnou prací. V dříve publikovaných studiích jsme byli schopni poprvé prokázat jeho použití v endomyokardiálních biopsiích vedených katetrem. Studiem dalších pacientů se srdečním selháním a transplantací srdce budeme analyzovat význam mitochondriální funkce myokardu jako prognostického markeru další progrese onemocnění a pomocí větší síly prozkoumáme vliv různých modifikátorů účinku.

Výsledky tohoto projektu pomohou lépe porozumět buněčným mechanismům rozvoje diabetické kardiomyopatie a přispějí k rozvoji časných diagnostických, ale i terapeutických přístupů k prevenci a léčbě diabetické kardiomyopatie.

hypotézy:

1. snížená mitochondriální oxidační kapacita myokardiálních mitochondrií u T2DM je komplexně a substrátově specifická.
2. u pacientů se srdečním selháním nejasné etiologie a indikace k biopsii myokardu existují mitochondriální profily s různými klinickými průběhy a výsledky.
3. u T2DM je oxidační kapacita myokardu také longitudinálně narušena u pacientů po transplantaci srdce a toto poškození je spojeno s horším klinickým výsledkem.

Cíle:

1. identifikovat specifické cíle pro terapeutické strategie proti diabetické kardiomyopatii: pracovní program (WP) 1.
2. charakterizace mitochondriální funkce myokardu a její význam pro klinické fenotypy u srdečního selhání: WP 2.
3. zkoumání T2DM jako longitudinálního prediktoru horší mitochondriální a klinické srdeční funkce u pacientů po transplantaci srdce: WP 3.

WP1:

Cílem je identifikovat změněné dílčí složky dýchacího řetězce a metabolické dráhy spojené s rozvojem manifestní diabetické kardiomyopatie u T2DM. Za tímto účelem budou zahrnuti pacienti s T2DM a bez něj (podle kritérií „Americké diabetické asociace“ (ADA)), kteří mají indikaci k endomyokardiální biopsii z klinických důvodů. Shodné srovnání mezi pacienty s a bez T2DM poskytne důkaz o diagnostických a terapeutických cílech pro diabetickou kardiomyopatii u nově diagnostikovaného srdečního selhání (s omezením ejekční frakce levé komory a bez něj).

Pacienti:

• Skupina 1: Pacienti s manifestním srdečním selháním (NYHA II-IV) s klinickou indikací k provedení biopsie myokardu a T2DM podle kritérií „American Diabetes Association“ (ADA), HbA1c < 9,0 %, s/bez terapie (inzulín, perorální/ parenterální antidiabetika).
• Skupina 2: Pacienti s manifestním srdečním selháním (NYHA II-IV) s klinickou indikací k provedení biopsie myokardu bez T2DM.

WP2:

Cílem je charakterizovat mitochondriální funkci myokardu a její význam pro klinické fenotypy u srdečního selhání. Za tímto účelem budou zařazeni pacienti s terminálním srdečním selháním z programu srdečního selhání Kliniky kardiologie, pneumologie a angiologie Fakultní nemocnice Düsseldorf, u kterých je plánována implantace zařízení na podporu levé komory (LVAD) nebo podstupují transplantaci srdce. .

Všechna studijní vyšetření tkáně myokardu jsou prováděna v oblasti apexu levé komory získané během operace (implantace LVAD nebo srdeční odběr), která není dále klinicky analyzována ani konzervována, a proto již nemá pro pacienty žádný přímý přínos.

Pacienti:

• Skupina 1: Pacienti s terminálním srdečním selháním a diagnostikovaným T2DM podle kritéria 18 „American Diabetes Association“ (ADA), HbA1c < 9,0 %, s/bez terapie (inzulín, perorální/parenterální antidiabetika).
• Skupina 2: Pacienti s terminálním srdečním selháním (NYHA IV) bez T2DM.

WP3:

Cílem je prozkoumat T2DM jako longitudinální prediktor zhoršené mitochondriální a klinické srdeční funkce u pacientů po transplantaci srdce. Za tímto účelem budou zařazeni pacienti, kteří jsou zařazeni do programu sledování transplantace srdce Fakultní nemocnice Düsseldorf a mají v rámci tohoto programu indikaci k endomyokardiální biopsii. Rutinní biopsie myokardu je u těchto pacientů nezbytná k včasnému odhalení subklinické rejekce štěpu, protože je spojena se zvýšenou mortalitou. Biopsie probíhají několikrát v prvním roce po transplantaci a v následujících letech (pokud není prokázána rejekce) je cílem každoroční sledování.

Pacienti:

• Skupina 1: Pacienti po transplantaci srdce s diagnostikovaným T2DM podle kritéria 18 „American Diabetes Association“ (ADA), HbA1c < 9,0 %, s/bez terapie (inzulín, perorální/parenterální antidiabetika).
• Skupina 2: Pacienti po transplantaci srdce bez T2DM.