Mitokondriel substratudnyttelse i det diabetiske menneskelige hjerte

Insulinresistens, ektopisk lipidakkumulering i leveren og plasmakoncentrationer af frie fedtsyrer er uafhængige forudsigere for hjertedødelighed, den primære dødsårsag hos patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM). T2DM disponerer for udvikling af hjertesvigt uafhængigt af andre risikofaktorer. Ventrikulær dysfunktion hos diabetespatienter uafhængigt af koronararteriesygdom eller arteriel hypertension kaldes diabetisk kardiomyopati. Undersøgelser tyder på, at myokardie mitokondriel dysfunktion, såvel som akkumulering af lipider og andre metabolitter, oxidativt stress og ændret insulinsignalering, spiller en væsentlig rolle i patogenesen af ​​diabetisk kardiomyopati. Således fandt vi også tegn på nedsat mitokondriel funktion i hyperglykæmi og insulinresistens i tidligere analyser. Ikke desto mindre er det bl.a. uklart, på hvilket punkt af mitokondriel metabolisme de viste svækkelser opstår, om tilgængeligheden af ​​forskellige substrater kan påvirke disse effekter, hvad er den tidsmæssige sekvens af patomekanistiske hændelser, og hvad er effektmodifikatorerne for påvirkningen. af T2DM på myokardiet.

Målet med nærværende arbejde er mere præcist at karakterisere de underliggende patomekanismer for at besvare disse spørgsmål. Fokus vil være på respirometrisk analyse af humane myokardievævsprøver etableret af vores foreløbige arbejde. I tidligere offentliggjorte undersøgelser var vi i stand til at fastslå dets anvendelse for første gang i kateter-guidede endomyocardiale biopsier. Ved at studere yderligere hjertesvigt og hjertetransplantationspatienter vil vi analysere vigtigheden af ​​myokardial mitokondriefunktion som en prognostisk markør for yderligere sygdomsprogression og ved hjælp af større magt undersøge indflydelsen af ​​forskellige effektmodifikatorer.

Resultaterne af dette projekt vil bidrage til bedre at forstå de cellulære mekanismer for udviklingen af ​​diabetisk kardiomyopati og bidrage til udviklingen af ​​tidlig diagnostisk, såvel som terapeutiske tilgange til forebyggelse og behandling af diabetisk kardiomyopati.

Hypoteser:

1. den reducerede mitokondrielle oxidative kapacitet af myokardiemitokondrier i T2DM er kompleks- og substratspecifik.
2. inden for patienter med hjertesvigt af uklar ætiologi og indikation for myokardiebiopsi er der mitokondrielle profiler med forskellige kliniske forløb og udfald.
3. i T2DM er myokardiets oxidative kapacitet også longitudinelt svækket hos hjertetransplanterede patienter, og denne svækkelse er forbundet med et værre klinisk resultat.

Mål:

1. identificere specifikke mål for terapeutiske strategier mod diabetisk kardiomyopati: arbejdsprogram (WP) 1.
2. karakterisering af myokardie mitokondriefunktion og dens relevans for kliniske fænotyper ved hjertesvigt: WP 2.
3. undersøgelse af T2DM som en longitudinel prædiktor for værre mitokondriel og klinisk hjertefunktion hos hjertetransplanterede patienter: WP 3.

WP1:

Målet er at identificere ændrede respiratoriske kædesubkomponenter og metaboliske veje forbundet med udviklingen af ​​manifest diabetisk kardiomyopati i T2DM. Til dette formål vil patienter med og uden T2DM (ifølge kriterierne fra "American Diabetes Association" (ADA)), som har indikation for endomyokardiebiopsi på kliniske grunde blive inkluderet. En matchet sammenligning mellem patienter med og uden T2DM vil give bevis for diagnostiske og terapeutiske mål for diabetisk kardiomyopati ved nyligt diagnosticeret hjertesvigt (med og uden venstre ventrikel ejektionsfraktionsbegrænsning).

Patienter:

• Gruppe 1: Patienter med manifest hjertesvigt (NYHA II-IV) med klinisk indikation for at udføre myokardiebiopsi og T2DM i henhold til "American Diabetes Association" (ADA) kriterier, HbA1c < 9,0%, med/uden terapi (insulin, oral/ parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienter med manifest hjertesvigt (NYHA II-IV) med klinisk indikation for at udføre myokardiebiopsi uden T2DM.

WP2:

Formålet er at karakterisere myokardiets mitokondriefunktion og dens relevans for kliniske fænotyper ved hjertesvigt. Til dette formål vil patienter med terminal hjerteinsufficiens fra hjertesvigtsprogrammet på afdelingen for kardiologi, pneumologi og angiologi på universitetshospitalet Düsseldorf, som er planlagt til implantation af en venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD) eller gennemgår hjertetransplantation blive inkluderet .

Alle undersøgelsesundersøgelser af myokardievæv udføres i et område af den venstre ventrikulære apex opnået under operationen (LVAD-implantation eller cardiac harvest), som ikke er yderligere klinisk analyseret eller bevaret, og som derfor ikke længere har nogen direkte fordel for patienterne.

Patienter:

• Gruppe 1: Patienter med terminal hjertesvigt og diagnosticeret T2DM i henhold til "American Diabetes Association" (ADA) kriterier 18, HbA1c < 9,0%, med/uden terapi (insulin, orale/parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienter med terminal hjerteinsufficiens (NYHA IV) uden T2DM.

WP3:

Målet er at undersøge T2DM som en longitudinel prædiktor for nedsat mitokondriel og klinisk hjertefunktion hos hjertetransplanterede patienter. Til dette formål vil patienter, der indgår i hjertetransplantationsopfølgningsprogrammet på universitetshospitalet Düsseldorf og har indikationen for endomyokardiebiopsi inden for dette program, blive inkluderet. Rutinemæssig myokardiebiopsi er nødvendig hos disse patienter for at opdage subklinisk graftafstødning tidligt, da det er forbundet med øget dødelighed. Biopsier forekommer flere gange i det første år efter transplantationen, og i de efterfølgende år (hvis der ikke er tegn på afstødning), er målet at overvåge årligt.

Patienter:

• Gruppe 1: Patienter efter hjertetransplantation med diagnosticeret T2DM i henhold til "American Diabetes Association" (ADA) kriterier 18, HbA1c < 9,0%, med/uden terapi (insulin, orale/parenterale antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienter efter hjertetransplantation uden T2DM.