Utilizzo del substrato mitocondriale nel cuore umano diabetico

La resistenza all'insulina, l'accumulo ectopico di lipidi nel fegato e le concentrazioni plasmatiche di acidi grassi liberi sono predittori indipendenti di mortalità cardiaca, la principale causa di morte nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM). T2DM predispone allo sviluppo di insufficienza cardiaca indipendentemente da altri fattori di rischio. La disfunzione ventricolare nei pazienti diabetici indipendentemente dalla malattia coronarica o dall'ipertensione arteriosa è definita cardiomiopatia diabetica. Gli studi suggeriscono che la disfunzione mitocondriale del miocardio, così come l'accumulo di lipidi e altri metaboliti, lo stress ossidativo e l'alterata segnalazione dell'insulina, svolgono un ruolo significativo nella patogenesi della cardiomiopatia diabetica. Pertanto, abbiamo anche trovato prove di compromissione della funzione mitocondriale nell'iperglicemia e nella resistenza all'insulina in precedenti analisi. Tuttavia, non è chiaro, tra l'altro, in quale punto del metabolismo mitocondriale abbiano origine i disturbi mostrati, se la disponibilità di diversi substrati possa influenzare questi effetti, quale sia la sequenza temporale degli eventi patomeccanici e quali siano i modificatori dell'effetto per l'influenza di T2DM sul miocardio.

L'obiettivo del presente lavoro è quello di caratterizzare più precisamente i meccanismi patologici sottostanti per rispondere a queste domande. Il focus sarà sull'analisi respirometrica di campioni di tessuto miocardico umano stabilita dal nostro lavoro preliminare. In studi precedentemente pubblicati, siamo stati in grado di stabilirne l'uso per la prima volta nelle biopsie endomiocardiche guidate da catetere. Studiando ulteriori pazienti con scompenso cardiaco e trapianto di cuore, analizzeremo l'importanza della funzione mitocondriale del miocardio come marcatore prognostico di ulteriore progressione della malattia e, utilizzando una potenza maggiore, studieremo l'influenza di diversi modificatori dell'effetto.

I risultati di questo progetto aiuteranno a comprendere meglio i meccanismi cellulari dello sviluppo della cardiomiopatia diabetica e contribuiranno allo sviluppo di approcci diagnostici precoci e terapeutici per la prevenzione e il trattamento della cardiomiopatia diabetica.

Ipotesi:

1. la ridotta capacità ossidativa mitocondriale dei mitocondri miocardici nel T2DM è complessa e specifica del substrato.
2. all'interno di pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia poco chiara e indicazione per la biopsia miocardica, ci sono profili mitocondriali con diversi decorsi clinici ed esiti.
3. nel T2DM, anche la capacità ossidativa del miocardio è compromessa longitudinalmente nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e questa compromissione è associata a un esito clinico peggiore.

Obiettivi:

1. identificare target specifici per strategie terapeutiche contro la cardiomiopatia diabetica: programma di lavoro (WP) 1.
2. caratterizzazione della funzione mitocondriale del miocardio e sua rilevanza per i fenotipi clinici nello scompenso cardiaco: WP 2.
3. indagine sul T2DM come predittore longitudinale di una peggiore funzione cardiaca mitocondriale e clinica nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore: WP 3.

WP1:

L'obiettivo è identificare i sottocomponenti della catena respiratoria alterati e le vie metaboliche associate allo sviluppo della cardiomiopatia diabetica manifesta nel T2DM. A tale scopo saranno inclusi pazienti con e senza T2DM (secondo i criteri dell'"American Diabetes Association" (ADA)) che hanno un'indicazione clinica per la biopsia endomiocardica. Un confronto abbinato tra pazienti con e senza T2DM fornirà la prova di obiettivi diagnostici e terapeutici per la cardiomiopatia diabetica nell'insufficienza cardiaca di nuova diagnosi (con e senza limitazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra).

Pazienti:

• Gruppo 1: Pazienti con insufficienza cardiaca manifesta (NYHA II-IV) con indicazione clinica a eseguire biopsia miocardica e T2DM secondo i criteri "American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, con/senza terapia (insulina, orale/ farmaci antidiabetici parenterali).
• Gruppo 2: Pazienti con insufficienza cardiaca manifesta (NYHA II-IV) con indicazione clinica per eseguire la biopsia miocardica senza T2DM.

WP2:

L'obiettivo è caratterizzare la funzione mitocondriale del miocardio e la sua rilevanza per i fenotipi clinici nell'insufficienza cardiaca. A tal fine, saranno inclusi i pazienti con insufficienza cardiaca terminale del programma per l'insufficienza cardiaca del Dipartimento di Cardiologia, Pneumologia e Angiologia dell'Ospedale Universitario di Düsseldorf che sono programmati per l'impianto di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) o sottoposti a trapianto di cuore .

Tutti gli esami di studio del tessuto miocardico vengono eseguiti in un'area dell'apice ventricolare sinistro ottenuta durante l'intervento chirurgico (impianto di LVAD o prelievo cardiaco), che non viene ulteriormente analizzata clinicamente o conservata e che quindi non ha più alcun beneficio diretto per i pazienti.

Pazienti:

• Gruppo 1: Pazienti con insufficienza cardiaca terminale e diagnosi di T2DM secondo i criteri 18 dell'"American Diabetes Association" (ADA), HbA1c <9,0%, con/senza terapia (insulina, farmaci antidiabetici orali/parenterali).
• Gruppo 2: pazienti con insufficienza cardiaca terminale (NYHA IV) senza T2DM.

WP3:

L'obiettivo è quello di studiare il T2DM come predittore longitudinale della compromissione della funzione cardiaca mitocondriale e clinica nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore. A tal fine, saranno inclusi i pazienti che sono inclusi nel programma di follow-up del trapianto di cuore dell'ospedale universitario di Düsseldorf e hanno l'indicazione per la biopsia endomiocardica all'interno di questo programma. In questi pazienti è necessaria una biopsia miocardica di routine per rilevare precocemente il rigetto subclinico del trapianto, poiché è associato a un aumento della mortalità. Le biopsie si verificano più volte nel primo anno dopo il trapianto e negli anni successivi (se non ci sono prove di rigetto), l'obiettivo è il monitoraggio annuale.

Pazienti:

• Gruppo 1: Pazienti dopo trapianto di cuore con T2DM diagnosticato secondo i criteri 18 dell'"American Diabetes Association" (ADA), HbA1c < 9,0%, con/senza terapia (insulina, farmaci antidiabetici orali/parenterali).
• Gruppo 2: Pazienti dopo trapianto di cuore senza T2DM.