Использование митохондриального субстрата в сердце человека с диабетом

Инсулинорезистентность, эктопическое накопление липидов в печени и концентрация свободных жирных кислот в плазме являются независимыми предикторами сердечной смертности, основной причины смерти пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). СД2 предрасполагает к развитию сердечной недостаточности независимо от других факторов риска. Желудочковая дисфункция у больных сахарным диабетом, независимая от ишемической болезни сердца или артериальной гипертензии, называется диабетической кардиомиопатией. Исследования показывают, что миокардиальная митохондриальная дисфункция, а также накопление липидов и других метаболитов, окислительный стресс и измененная передача сигналов инсулина играют важную роль в патогенезе диабетической кардиомиопатии. Таким образом, мы также обнаружили доказательства нарушения митохондриальной функции при гипергликемии и резистентности к инсулину в предыдущих анализах. Тем не менее, остается неясным, среди прочего, в какой точке митохондриального метаболизма возникают показанные нарушения, может ли наличие различных субстратов влиять на эти эффекты, какова временная последовательность патомеханических событий и каковы модификаторы эффекта влияния. СД2 на миокард.

Цель настоящей работы — более точно охарактеризовать лежащие в основе патомеханизмы, чтобы ответить на эти вопросы. Основное внимание будет уделено респирометрическому анализу образцов ткани миокарда человека, установленному в ходе нашей предварительной работы. В ранее опубликованных исследованиях мы смогли впервые установить его использование при биопсии эндомиокарда под катетерным контролем. Изучая дальнейшие исследования пациентов с сердечной недостаточностью и пациентов с трансплантированным сердцем, мы проанализируем важность митохондриальной функции миокарда как прогностического маркера дальнейшего прогрессирования заболевания и, используя большую мощность, исследуем влияние различных модификаторов эффекта.

Результаты этого проекта помогут лучше понять клеточные механизмы развития диабетической кардиомиопатии и будут способствовать развитию ранней диагностики, а также терапевтических подходов к профилактике и лечению диабетической кардиомиопатии.

Гипотезы:

1. сниженная митохондриальная окислительная способность миокардиальных митохондрий при СД2 является комплексо- и субстрат-специфичной.
2. у пациентов с сердечной недостаточностью неясной этиологии и показаниями к биопсии миокарда имеются митохондриальные профили с различным клиническим течением и исходами.
3. при СД2 окислительная способность миокарда также нарушена в продольном направлении у пациентов с трансплантацией сердца, и это нарушение связано с худшим клиническим исходом.

Цели:

1. определить конкретные цели для терапевтических стратегий против диабетической кардиомиопатии: рабочая программа (РП) 1.
2. характеристика митохондриальной функции миокарда и ее связь с клиническими фенотипами сердечной недостаточности: WP 2.
3. исследование СД2 как продольного предиктора ухудшения митохондриальной и клинической сердечной функции у пациентов с трансплантацией сердца: WP 3.

РП1:

Цель — выявление измененных субкомпонентов дыхательной цепи и метаболических путей, связанных с развитием манифестной диабетической кардиомиопатии при СД2. С этой целью будут включены пациенты с СД2 и без него (в соответствии с критериями «Американской диабетической ассоциации» (ADA)), у которых есть показания к биопсии эндомиокарда по клиническим показаниям. Согласованное сравнение между пациентами с СД2 и без него предоставит доказательства диагностических и терапевтических целей диабетической кардиомиопатии при впервые диагностированной сердечной недостаточности (с ограничением фракции выброса левого желудочка и без него).

Пациенты:

• Группа 1: пациенты с манифестной сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) с клиническими показаниями к выполнению биопсии миокарда и СД2 по критериям «Американской диабетической ассоциации» (ADA), HbA1c < 9,0%, с/без терапии (инсулин, перорально/ парентеральные противодиабетические препараты).
• Группа 2: пациенты с манифестной сердечной недостаточностью (NYHA II-IV) с клиническими показаниями к выполнению биопсии миокарда без СД2.

РП2:

Цель состоит в том, чтобы охарактеризовать митохондриальную функцию миокарда и ее значение для клинических фенотипов сердечной недостаточности. С этой целью будут включены пациенты с терминальной сердечной недостаточностью из программы сердечной недостаточности отделения кардиологии, пневмологии и ангиологии университетской клиники Дюссельдорфа, которым запланирована имплантация вспомогательного устройства для левого желудочка (LVAD) или которые переносят трансплантацию сердца. .

Все исследовательские исследования ткани миокарда выполняются в области верхушки левого желудочка, полученной во время операции (имплантация LVAD или забор сердца), которая не подвергается дальнейшему клиническому анализу или сохранению и, следовательно, больше не имеет прямой пользы для пациентов.

Пациенты:

• 1-я группа: пациенты с терминальной сердечной недостаточностью и диагнозом СД2 по критериям 18 «Американской диабетической ассоциации» (ADA), HbA1c < 9,0%, с/без терапии (инсулин, пероральные/парентеральные сахароснижающие препараты).
• Группа 2: пациенты с терминальной сердечной недостаточностью (NYHA IV) без СД2.

РП3:

Цель состоит в том, чтобы исследовать СД2 как продольный предиктор нарушения митохондриальной и клинической сердечной функции у пациентов с трансплантацией сердца. С этой целью будут включены пациенты, которые включены в программу последующего наблюдения после трансплантации сердца Университетской клиники Дюссельдорфа и имеют показания для эндомиокардиальной биопсии в рамках этой программы. Рутинная биопсия миокарда необходима у этих пациентов для раннего выявления субклинического отторжения трансплантата, так как это связано с повышенной смертностью. Биопсии проводят несколько раз в первый год после трансплантации, а в последующие годы (при отсутствии признаков отторжения) цель состоит в ежегодном наблюдении.

Пациенты:

• 1-я группа: пациенты после трансплантации сердца с диагнозом СД2 по критериям 18 «Американской диабетической ассоциации» (ADA), HbA1c < 9,0%, с/без терапии (инсулин, пероральные/парентеральные сахароснижающие препараты).
• 2-я группа: пациенты после трансплантации сердца без СД2.