Mitochondriale Substratnutzung im diabetischen menschlichen Herzen

Insulinresistenz, ektopische Lipidansammlung in der Leber und Plasmakonzentrationen freier Fettsäuren sind unabhängige Prädiktoren für die Herzmortalität, die Haupttodesursache bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). T2DM prädisponiert unabhängig von anderen Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Eine ventrikuläre Dysfunktion bei Diabetikern, unabhängig von einer koronaren Herzkrankheit oder einer arteriellen Hypertonie, wird als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet. Studien deuten darauf hin, dass eine mitochondriale Dysfunktion des Myokards sowie die Ansammlung von Lipiden und anderen Metaboliten, oxidativer Stress und eine veränderte Insulinsignalisierung eine bedeutende Rolle bei der Pathogenese der diabetischen Kardiomyopathie spielen. So fanden wir in früheren Analysen auch Hinweise auf eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion bei Hyperglykämie und Insulinresistenz. Dennoch bleibt unter anderem unklar, an welcher Stelle des mitochondrialen Stoffwechsels die gezeigten Beeinträchtigungen entstehen, ob die Verfügbarkeit verschiedener Substrate diese Effekte beeinflussen kann, wie die zeitliche Abfolge pathomechanistischer Ereignisse ist und welche Effektmodifikatoren für die Beeinflussung verantwortlich sind von T2DM am Myokard.

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die zugrunde liegenden Pathomechanismen zur Beantwortung dieser Fragen genauer zu charakterisieren. Der Schwerpunkt wird auf der respirometrischen Analyse menschlicher Myokardgewebeproben liegen, die durch unsere Vorarbeiten ermittelt wurden. In bereits veröffentlichten Studien konnten wir erstmals den Einsatz bei kathetergeführten Endomyokardbiopsien nachweisen. Durch die Untersuchung weiterer Herzinsuffizienz- und Herztransplantationspatienten werden wir die Bedeutung der myokardialen Mitochondrienfunktion als prognostischen Marker für den weiteren Krankheitsverlauf analysieren und mit größerer Leistung den Einfluss verschiedener Effektmodifikatoren untersuchen.

Die Ergebnisse dieses Projekts werden dazu beitragen, die zellulären Mechanismen der Entstehung der diabetischen Kardiomyopathie besser zu verstehen und zur Entwicklung früher diagnostischer sowie therapeutischer Ansätze zur Prävention und Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie beizutragen.

Hypothesen:

1. Die verringerte mitochondriale Oxidationskapazität der Myokardmitochondrien bei T2DM ist komplex- und substratspezifisch.
2. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unklarer Ätiologie und unklarer Indikation für eine Myokardbiopsie gibt es mitochondriale Profile mit unterschiedlichen klinischen Verläufen und Ergebnissen.
3. Bei T2DM ist die Oxidationskapazität des Myokards auch bei Herztransplantationspatienten in Längsrichtung beeinträchtigt, und diese Beeinträchtigung ist mit einem schlechteren klinischen Ergebnis verbunden.

Ziele:

1. spezifische Angriffspunkte für Therapiestrategien gegen diabetische Kardiomyopathie identifizieren: Arbeitsprogramm (AP) 1.
2. Charakterisierung der myokardialen Mitochondrienfunktion und ihre Relevanz für klinische Phänotypen bei Herzinsuffizienz: WP 2.
3. Untersuchung von T2DM als Längsschnittprädiktor für eine schlechtere mitochondriale und klinische Herzfunktion bei Herztransplantationspatienten: WP 3.

WP1:

Ziel ist es, veränderte Subkomponenten der Atmungskette und Stoffwechselwege zu identifizieren, die mit der Entwicklung einer manifesten diabetischen Kardiomyopathie bei T2DM verbunden sind. Dazu werden Patienten mit und ohne T2DM (nach den Kriterien der „American Diabetes Association“ (ADA)) einbezogen, bei denen aus klinischer Sicht eine Indikation zur Endomyokardbiopsie besteht. Ein abgestimmter Vergleich zwischen Patienten mit und ohne T2DM wird Hinweise auf diagnostische und therapeutische Ziele für die diabetische Kardiomyopathie bei neu diagnostizierter Herzinsuffizienz liefern (mit und ohne Einschränkung der linksventrikulären Ejektionsfraktion).

Patienten:

• Gruppe 1: Patienten mit manifester Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) mit klinischer Indikation zur Durchführung einer Myokardbiopsie und T2DM gemäß den Kriterien der „American Diabetes Association“ (ADA), HbA1c < 9,0 %, mit/ohne Therapie (Insulin, oral/ parenterale Antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienten mit manifester Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) mit klinischer Indikation zur Durchführung einer Myokardbiopsie ohne T2DM.

WP2:

Ziel ist die Charakterisierung der myokardialen Mitochondrienfunktion und ihrer Relevanz für klinische Phänotypen bei Herzinsuffizienz. Dazu werden Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz aus dem Herzinsuffizienzprogramm der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie des Universitätsklinikums Düsseldorf einbezogen, bei denen die Implantation eines Linksherzunterstützungssystems (LVAD) geplant ist oder die sich einer Herztransplantation unterziehen .

Alle Studienuntersuchungen von Myokardgewebe werden in einem Bereich der linken Herzkammerspitze durchgeführt, der bei einer Operation (LVAD-Implantation oder Herzentnahme) gewonnen wurde, nicht weiter klinisch analysiert oder konserviert wird und daher keinen direkten Nutzen mehr für die Patienten hat.

Patienten:

• Gruppe 1: Patienten mit Herzinsuffizienz im Endstadium und diagnostiziertem T2DM gemäß den Kriterien der „American Diabetes Association“ (ADA) 18, HbA1c < 9,0 %, mit/ohne Therapie (Insulin, orale/parenterale Antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz (NYHA IV) ohne T2DM.

WP3:

Ziel ist es, T2DM als longitudinalen Prädiktor für eine beeinträchtigte mitochondriale und klinische Herzfunktion bei Herztransplantationspatienten zu untersuchen. Hierzu werden Patienten einbezogen, die in das Herztransplantations-Nachsorgeprogramm des Universitätsklinikums Düsseldorf aufgenommen werden und innerhalb dieses Programms die Indikation für eine Endomyokardbiopsie haben. Bei diesen Patienten ist eine routinemäßige Myokardbiopsie erforderlich, um eine subklinische Transplantatabstoßung frühzeitig zu erkennen, da sie mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist. Im ersten Jahr nach der Transplantation werden mehrmals Biopsien durchgeführt. In den Folgejahren (sofern keine Anzeichen einer Abstoßung vorliegen) besteht das Ziel in einer jährlichen Kontrolle.

Patienten:

• Gruppe 1: Patienten nach Herztransplantation mit diagnostiziertem T2DM nach den Kriterien der „American Diabetes Association“ (ADA) 18, HbA1c < 9,0 %, mit/ohne Therapie (Insulin, orale/parenterale Antidiabetika).
• Gruppe 2: Patienten nach Herztransplantation ohne T2DM.