Wykorzystanie substratu mitochondrialnego w ludzkim sercu z cukrzycą

Insulinooporność, ektopowa akumulacja lipidów w wątrobie i stężenie wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu są niezależnymi predyktorami śmiertelności sercowej, głównej przyczyny śmierci pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM). T2DM predysponuje do rozwoju niewydolności serca niezależnie od innych czynników ryzyka. Dysfunkcja komór u chorych na cukrzycę niezależnie od choroby wieńcowej lub nadciśnienia tętniczego nazywana jest kardiomiopatią cukrzycową. Badania sugerują, że dysfunkcja mitochondriów mięśnia sercowego, a także nagromadzenie lipidów i innych metabolitów, stres oksydacyjny i zmieniona sygnalizacja insulinowa odgrywają znaczącą rolę w patogenezie kardiomiopatii cukrzycowej. W związku z tym w poprzednich analizach znaleźliśmy również dowody na upośledzoną funkcję mitochondriów w hiperglikemii i insulinooporności. Niemniej jednak pozostaje niejasne, między innymi, w którym punkcie metabolizmu mitochondriów powstają pokazane zaburzenia, czy dostępność różnych substratów może wpływać na te efekty, jaka jest czasowa sekwencja zdarzeń patomechanistycznych i jakie są modyfikatory efektów dla wpływu T2DM w mięśniu sercowym.

Celem niniejszej pracy jest dokładniejsze scharakteryzowanie podstawowych patomechanizmów, aby odpowiedzieć na te pytania. Nacisk zostanie położony na analizę respirometryczną próbek ludzkiej tkanki mięśnia sercowego, ustaloną w ramach naszych wstępnych prac. We wcześniej opublikowanych badaniach byliśmy w stanie po raz pierwszy ustalić jego zastosowanie w biopsjach endomiokardialnych pod kontrolą cewnika. Badając dalej pacjentów z niewydolnością serca i przeszczepami serca, przeanalizujemy znaczenie funkcji mitochondriów mięśnia sercowego jako markera prognostycznego dalszego postępu choroby i, wykorzystując większą moc, zbadamy wpływ różnych modyfikatorów efektu.

Wyniki tego projektu pomogą lepiej zrozumieć komórkowe mechanizmy rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej i przyczynią się do rozwoju wczesnej diagnostyki, a także terapeutycznych podejść do zapobiegania i leczenia kardiomiopatii cukrzycowej.

hipotezy:

1. zmniejszona mitochondrialna zdolność oksydacyjna mitochondriów mięśnia sercowego w T2DM jest specyficzna dla kompleksu i substratu.
2. u pacjentów z niewydolnością serca o niejasnej etiologii i wskazaniach do biopsji mięśnia sercowego istnieją profile mitochondrialne o różnym przebiegu klinicznym i rokowaniach.
3. w T2DM zdolność oksydacyjna mięśnia sercowego jest również upośledzona wzdłużnie u pacjentów po przeszczepieniu serca, a upośledzenie to wiąże się z gorszym wynikiem klinicznym.

Cele:

1. zidentyfikować konkretne cele strategii terapeutycznych przeciwko kardiomiopatii cukrzycowej: program pracy (WP) 1.
2. charakterystyka funkcji mitochondriów mięśnia sercowego i jej znaczenie dla fenotypów klinicznych w niewydolności serca: WP 2.
3. badanie T2DM jako podłużnego predyktora gorszej mitochondrialnej i klinicznej funkcji serca u pacjentów po przeszczepie serca: WP 3.

WP1:

Celem jest identyfikacja zmienionych podskładników łańcucha oddechowego i szlaków metabolicznych związanych z rozwojem jawnej kardiomiopatii cukrzycowej w T2DM. W tym celu włączeni zostaną pacjenci z T2DM i bez T2DM (według kryteriów „American Diabetes Association” (ADA)), którzy mają wskazania do biopsji endomiokardialnej ze względów klinicznych. Dopasowane porównanie między pacjentami z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy dostarczy dowodów na cele diagnostyczne i terapeutyczne kardiomiopatii cukrzycowej w nowo rozpoznanej niewydolności serca (z ograniczeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez).

Pacjenci:

• Grupa 1: Pacjenci z jawną niewydolnością serca (NYHA II-IV) ze wskazaniem klinicznym do wykonania biopsji mięśnia sercowego i T2DM według kryteriów „American Diabetes Association” (ADA), HbA1c < 9,0%, z/bez terapii (insulina, doustna/ pozajelitowe leki przeciwcukrzycowe).
• Grupa 2: Pacjenci z jawną niewydolnością serca (NYHA II-IV) ze wskazaniem klinicznym do wykonania biopsji mięśnia sercowego bez T2DM.

WP2:

Celem jest scharakteryzowanie funkcji mitochondriów mięśnia sercowego i jej znaczenia dla fenotypów klinicznych niewydolności serca. W tym celu włączeni zostaną pacjenci ze terminalną niewydolnością serca, objęci programem dotyczącym niewydolności serca Oddziału Kardiologii, Pneumologii i Angiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Düsseldorfie, którzy mają zostać wszczepieni w urządzenie wspomagające pracę lewej komory serca (LVAD) lub są poddawani przeszczepowi serca .

Wszystkie badania tkanki mięśnia sercowego wykonuje się w obszarze wierzchołka lewej komory uzyskanym podczas zabiegu chirurgicznego (wszczepienie LVAD lub pobranie serca), który nie jest dalej analizowany klinicznie ani konserwowany, a zatem nie przynosi już żadnych bezpośrednich korzyści pacjentom.

Pacjenci:

• Grupa 1: Pacjenci ze terminalną niewydolnością serca i rozpoznaną cukrzycą typu 2 zgodnie z kryteriami 18 Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA), HbA1c < 9,0%, z/bez leczenia (insulina, doustne/pozajelitowe leki przeciwcukrzycowe).
• Grupa 2: Pacjenci ze terminalną niewydolnością serca (NYHA IV) bez T2DM.

WP3:

Celem jest zbadanie T2DM jako podłużnego predyktora upośledzonej mitochondrialnej i klinicznej funkcji serca u pacjentów po przeszczepie serca. W tym celu włączeni zostaną pacjenci objęci programem obserwacyjnym po transplantacji serca w Szpitalu Uniwersyteckim w Düsseldorfie, którzy mają wskazania do biopsji endomiokardialnej w ramach tego programu. Rutynowa biopsja mięśnia sercowego jest konieczna u tych pacjentów w celu wczesnego wykrycia subklinicznego odrzucania przeszczepu, ponieważ wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością. Biopsje wykonuje się wielokrotnie w pierwszym roku po transplantacji, aw kolejnych latach (jeśli nie ma dowodów na odrzucenie) celem jest coroczna kontrola.

Pacjenci:

• Grupa 1: Chorzy po transplantacji serca z rozpoznaną cukrzycą typu 2 według kryteriów 18 Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA), HbA1c < 9,0%, z/bez leczenia (insulina, doustne/pozajelitowe leki przeciwcukrzycowe).
• Grupa 2: Pacjenci po przeszczepieniu serca bez T2DM.