Mitokondriaalisen substraatin käyttö diabeettisessa ihmisen sydämessä

Insuliiniresistenssi, kohdunulkoinen lipidien kertyminen maksaan ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet plasmassa ovat riippumattomia sydänkuolleisuuden ennustajia, jotka ovat tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) -potilaiden ensisijainen kuolinsyy. T2DM altistaa sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle muista riskitekijöistä riippumatta. Kammioiden toimintahäiriötä diabeettisilla potilailla sepelvaltimotaudista tai hypertensiosta riippumatta kutsutaan diabeettiseksi kardiomyopatiaksi. Tutkimukset viittaavat siihen, että sydänlihaksen mitokondrioiden toimintahäiriöt sekä lipidien ja muiden aineenvaihduntatuotteiden kertyminen, oksidatiivinen stressi ja muuttunut insuliinisignalointi ovat merkittävässä roolissa diabeettisen kardiomyopatian patogeneesissä. Siten löysimme myös todisteita mitokondrioiden heikentyneestä toiminnasta hyperglykemiassa ja insuliiniresistenssissä aiemmissa analyyseissä. Epäselväksi jää kuitenkin muun muassa se, mistä mitokondrioiden aineenvaihdunnan kohdasta esitetyt häiriöt ovat peräisin, voiko eri substraattien saatavuus vaikuttaa näihin vaikutuksiin, mikä on patomekanististen tapahtumien ajallinen järjestys ja mitkä ovat vaikutuksen modifioijat T2DM:stä sydänlihassa.

Tämän työn tavoitteena on kuvata tarkemmin taustalla olevia patomekanismeja vastatakseen näihin kysymyksiin. Painopisteenä on esityömme perusteella selvitetty ihmisen sydänkudosnäytteiden respirometrinen analyysi. Aiemmin julkaistuissa tutkimuksissa pystyimme osoittamaan sen käytön ensimmäistä kertaa katetriohjatuissa endomyokardiaalisissa biopsioissa. Tutkimalla lisää sydämen vajaatoiminta- ja sydämensiirtopotilaita analysoimme sydänlihaksen mitokondrioiden toiminnan merkitystä sairauden etenemisen prognostisena merkkinä ja suurempaa tehoa käyttämällä eri vaikutusta modifioivien tekijöiden vaikutusta.

Tämän projektin tulokset auttavat ymmärtämään paremmin diabeettisen kardiomyopatian kehittymisen solumekanismeja ja edistävät varhaisen diagnostiikan sekä terapeuttisten lähestymistapojen kehittämistä diabeettisen kardiomyopatian ehkäisyyn ja hoitoon.

Hypoteesit:

1. sydänlihaksen mitokondrioiden vähentynyt mitokondrioiden oksidatiivinen kapasiteetti T2DM:ssä on kompleksi- ja substraattispesifistä.
2. potilailla, joilla on epäselvä etiologia ja indikaatio sydänlihaksen biopsiaan, on mitokondrioprofiileja, joilla on erilaisia ​​kliinisiä kuluja ja tuloksia.
3. T2DM:ssä sydänlihaksen oksidatiivinen kapasiteetti on myös pituussuunnassa heikentynyt sydämensiirtopotilailla, ja tämä heikkeneminen liittyy huonompaan kliiniseen lopputulokseen.

Tavoitteet:

1. tunnistaa diabeettisen kardiomyopatian terapeuttisten strategioiden erityiskohteet: työohjelma (WP) 1.
2. sydänlihaksen mitokondrioiden toiminnan karakterisointi ja sen merkitys sydämen vajaatoiminnan kliinisille fenotyypeille: WP 2.
3. T2DM:n tutkimus sydämensiirtopotilaiden mitokondrioiden ja kliinisen sydämen toiminnan pitkittäissuuntaisena ennustajana: WP 3.

WP1:

Tavoitteena on tunnistaa muuttuneet hengitysketjun osakomponentit ja metaboliset reitit, jotka liittyvät ilmeisen diabeettisen kardiomyopatian kehittymiseen T2DM:ssä. Tätä tarkoitusta varten mukaan otetaan potilaat, joilla on T2DM tai ei ("American Diabetes Associationin" (ADA) kriteerien mukaisesti), joilla on kliinisistä syistä indikaatio endomyokardiaaliseen biopsiaan. Vertailu potilaiden välillä, joilla on T2DM ja ilman sitä, antaa todisteita diabeettisen kardiomyopatian diagnostisista ja terapeuttisista kohteista äskettäin diagnosoidussa sydämen vajaatoiminnassa (vasemman kammion ejektiofraktion rajoituksen kanssa tai ilman).

Potilaat:

• Ryhmä 1: Potilaat, joilla on ilmeinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), joilla on kliininen indikaatio tehdä sydänlihasbiopsia ja T2DM "American Diabetes Associationin" (ADA) kriteerien mukaisesti, HbA1c < 9,0 %, hoidon kanssa/ilman (insuliini, oraalinen/ parenteraaliset diabeteslääkkeet).
• Ryhmä 2: Potilaat, joilla on ilmeinen sydämen vajaatoiminta (NYHA II-IV), joilla on kliininen indikaatio tehdä sydänlihasbiopsia ilman T2DM:ää.

WP2:

Tavoitteena on karakterisoida sydänlihaksen mitokondrioiden toimintaa ja sen merkitystä sydämen vajaatoiminnan kliinisille fenotyypeille. Tätä tarkoitusta varten mukaan otetaan potilaat, joilla on terminaalinen sydämen vajaatoiminta Düsseldorfin yliopistollisen sairaalan kardiologian, pneumologian ja angiologian osaston sydämen vajaatoimintaohjelmasta ja joille on määrä implantoida vasemman kammion apulaite (LVAD) tai joille tehdään sydämensiirto. .

Kaikki sydänkudoksen tutkimustutkimukset suoritetaan leikkauksen (LVAD-implantaatio tai sydämen keräys) aikana saadulle vasemman kammion kärjen alueelle, jota ei kliinisesti enempää analysoida tai säilytetty ja josta ei siten ole enää suoraa hyötyä potilaille.

Potilaat:

• Ryhmä 1: Potilaat, joilla on terminaalinen sydämen vajaatoiminta ja diagnosoitu T2DM "American Diabetes Associationin" (ADA) kriteerien 18 mukaan, HbA1c < 9,0 %, hoidon kanssa (insuliini, oraaliset/parenteraaliset diabeteslääkkeet) tai ilman.
• Ryhmä 2: Potilaat, joilla on terminaalinen sydämen vajaatoiminta (NYHA IV) ilman T2DM:ää.

WP3:

Tavoitteena on tutkia T2DM:ää pitkittäisenä ennustajana mitokondrioiden ja kliinisen sydämen toiminnan heikkenemisestä sydämensiirtopotilailla. Tätä tarkoitusta varten mukaan otetaan potilaat, jotka ovat mukana Düsseldorfin yliopistollisen sairaalan sydämensiirtoseurantaohjelmassa ja joilla on tämän ohjelman mukainen käyttöaihe endomyokardiaaliseen biopsiaan. Näille potilaille tarvitaan rutiininomainen sydänlihasbiopsia subkliinisen siirteen hylkimisen havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa, koska se liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Biopsiat otetaan useita kertoja ensimmäisenä elinsiirron jälkeisenä vuonna, ja seuraavina vuosina (jos hyljinnästä ei ole näyttöä) tavoitteena on seurata vuosittain.

Potilaat:

• Ryhmä 1: Potilaat sydämensiirron jälkeen, joilla on diagnosoitu T2DM "American Diabetes Associationin" (ADA) kriteerien 18 mukaan, HbA1c < 9,0 %, hoidon kanssa/ilman (insuliini, oraaliset/parenteraaliset diabeteslääkkeet).
• Ryhmä 2: Potilaat sydämensiirron jälkeen ilman T2DM:ää.