ナルトレキソンおよびプロプラノロールと免疫療法の併用

包含基準:

• 18 歳以上で、インフォームドコンセントフォームを理解し、署名できる方。
• 組織学的に切除不能なステージIIIまたはステージIVの黒色腫と診断された。
• イピリムマブ 3 mg/kg + ニボルマブ 1 mg/kg による標準治療の候補。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 1。
• 未治療、またはこれまでに何らかの治療を受けたことがある。 事前の標的療法は許可されていますが、小分子阻害剤は研究開始前 2 週間以内に中止する必要があります。
• 平均余命は少なくとも6か月。
• 腫瘍組織の研究中の生検を提供するためにアクセス可能な疾患部位が少なくとも 1 つ存在する。 生検が実行不可能であると判断された場合、主任研究者 (PI) との協議の後、生検が免除される場合があります。 生検手順によって測定不能にならない限り、その部位は標的病変であってもよい。
• 治療開始前および研究期間中に腫瘍生検を受ける意欲があること（アーカイブ腫瘍が利用できない場合）。
• 可能であれば、研究目的でアーカイブ標本ブロックを提供する意欲。

• 正常な臓器機能は次のように定義されます。

  1. 絶対好中球数 (ANC) >1500/mcL
  2. 血小板 >100,000/mcL
  3. ヘモグロビン (Hb) >9 g/dL
  4. アルブミン >2.5 mg/dL
  5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) が正常値 (ULN) の上限の 2.5 倍未満
  6. 血清総ビリルビンがULNの1.5倍未満、または総ビリルビンレベルがULNの1.5倍を超える対象の直接ビリルビンがULN未満。
• 妊娠の可能性のある女性参加者は、治験薬の初回投与前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性参加者は、男性パートナーにコンドームを使用するとともに非常に効果的な避妊法（ホルモン剤または子宮内避妊具）を喜んで使用するか、外科的に避妊するか、出産後少なくとも6か月間は異性間の性行為を控える必要があります。研究薬の最後の投与量。
• 男性参加者は、治験薬の最初の投与から開始して治験薬の最後の投与後少なくとも6か月まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
• 参加者は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）v1.1基準に従って、ベースラインでコンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）によって測定可能な病変を少なくとも1つ有している必要があります。 以前に放射線照射を受けた領域または他の局所領域療法を受けた領域にある腫瘍部位は、病変の進行が実証されていない限り、測定可能とはみなされません。
• 事前の焦点放射線治療は許可されています。

除外基準:

• 未治療の脳転移の存在。ただし、治験責任医師（PI）と協議し、特定の対象基準を満たさない限り（脳転移が10 mm未満で無症状で、重大な浮腫、出血、シフト、またはステロイドや抗がん剤の必要がない、未治療の患者）発作の治療薬、雄弁な領域ではありません）。 これらの患者は、脳転移の最初の局所治療を控え、脳神経外科チームと放射線腫瘍科チームとの相談後に再評価を受ける可能性があります。
• 登録時に免疫関連の有害事象を制御するためのコルチコステロイドの使用。 以前に症状コントロールのためにコルチコステロイドが必要だった参加者は、少なくとも 2 週間はステロイドを使用しない必要があります。 原発性または続発性副腎不全に対するコルチコステロイド補充療法として、低用量ステロイドの使用（= 10 mg のプレドニゾンまたは同等物）が許可されています。
• 以前の治療による有害事象から回復できなかった（つまり、グレード1またはベースライン）。
• -以前の抗PD-1療法によるステロイドに対する反応性が低い、グレード3〜4の神経毒性または心臓毒性、または生命を脅かす肝臓毒性の病歴。
• 軟髄膜疾患の存在。
• 過去1年間に全身治療を必要とした免疫チェックポイント阻害剤の使用とは関係のない活動性の自己免疫疾患（疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用など）。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とはみなされません。

• 以下を含むプロプラノロールの使用に対する禁忌:

  1. 心原性ショック。
  2. 第一度ブロックよりも大きい洞性徐脈。
  3. 重度の気管支喘息。
  4. プロプラノロールに対する既知の過敏症。
  5. 代替ベータブロッカーを現在使用するための要件。
  6. コントロールされていない糖尿病。
  7. 制御不能なうつ病。
  8. サイクル1の1日目から3か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞。

• コホート 2 ～ 4 への登録の場合のみ: 以下を含むナルトレキソンの使用に対する禁忌:

  1. 現在オピオイド鎮痛薬を受けている、または近い将来にオピオイド鎮痛薬が必要になると予想される参加者。
  2. 現在オピオイドに依存している参加者には、アヘン剤アゴニスト（例：メサドン）または部分アゴニスト（例：ブプレノルフィン）で現在維持されている参加者も含まれる。
  3. 急性オピオイド離脱の参加者。
  4. ナルトレキソンに対する過敏症の病歴のある人。
• 妊娠中または授乳中。 この研究参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性があるため、母親がこの試験に参加する場合は母乳育児を中止する必要があります。
• -治療の最初の投与から4週間以内に、他の治験薬の受領、または治験薬の研究への参加、または治験機器の使用。
• -治験薬で治療した場合に患者を許容できないリスクにさらす、または治験データの解釈能力を混乱させる併発疾患（医学的疾患、静脈内抗生物質による治療を必要とする活動性感染症、または臨床検査値異常の存在を含む）または既往症の病歴。
• 皮膚扁平上皮癌または基底細胞癌を除く、研究対象の悪性腫瘍に加えて活動性の悪性腫瘍を併発している。
• 活動性（非感染性）肺炎。
• B 型肝炎 (HBV) または C 型肝炎 (HCV) の急性または慢性感染症。
• 生ワクチンの受け取り