Naltrekson i Propranolol w połączeniu z immunoterapią

Kryteria przyjęcia:

• Wiek co najmniej 18 lat, który jest w stanie zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody.
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego czerniaka stopnia III lub IV.
• Kandydat do standardowej terapii pielęgnacyjnej ipilimumabem 3 mg/kg + niwolumabem 1 mg/kg.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Nieleczony wcześniej lub otrzymał dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii. Dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana, ale należy odstawić inhibitory drobnocząsteczkowe w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badania.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
• Obecność co najmniej jednego dostępnego miejsca choroby, aby zapewnić biopsję tkanki nowotworowej podczas badania. Biopsję można odstąpić po omówieniu z głównym badaczem (PI), jeśli zostanie uznana za niewykonalną. Miejsce może być zmianą docelową, o ile nie stanie się niemożliwe do zmierzenia w procedurze biopsji.
• Gotowość do poddania się biopsji guza (jeśli archiwalny guz nie jest dostępny) przed rozpoczęciem terapii iw trakcie badania.
• Gotowość udostępnienia bloku okazów archiwalnych, jeśli jest dostępny, do celów badawczych.

• Prawidłowa czynność narządu, zdefiniowana jako:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/ml
  2. Płytki >100 000/ml
  3. Hemoglobina (Hb) >9 g/dl
  4. Albumina >2,5 mg/dl
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <2,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  6. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <1,5-krotności GGN lub bilirubina bezpośrednia <GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5-krotności GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wkładka hormonalna lub domaciczna) wraz z prezerwatywą u swojego partnera lub poddać się zabiegowi chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez okres co najmniej 6 miesięcy po ostatnią dawkę badanego leku.
• Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii, przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę wyjściową za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1. Miejsc guza zlokalizowanych na obszarze uprzednio napromieniowanym lub na obszarze poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej nie uważa się za możliwe do zmierzenia, chyba że wykazano progresję zmiany.
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia ogniskowa.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność nieleczonych przerzutów do mózgu, o ile nie zostały omówione z głównym badaczem (PI) i spełniają określone kryteria włączenia (nieleczeni pacjenci z przerzutami do mózgu <10 mm, bezobjawowi, bez istotnego obrzęku, krwotoku, przesunięcia lub konieczności stosowania sterydów lub leków przeciwzakrzepowych) leki przeciwpadaczkowe, a nie w obszarach elokwentnych). Pacjenci ci mogą potencjalnie zrezygnować z początkowego miejscowego leczenia przerzutów do mózgu i poddać się ponownej ocenie po konsultacji z zespołami neurochirurgii i radioterapii onkologicznej.
• Stosowanie kortykosteroidów w celu kontrolowania zdarzeń niepożądanych związanych z odpornością podczas rejestracji. Uczestnicy, którzy wcześniej wymagali kortykosteroidów w celu opanowania objawów, muszą odstawić sterydy przez co najmniej dwa tygodnie. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów (=10 mg prednizonu lub odpowiednika) jako kortykosteroidowej terapii zastępczej w przypadku pierwotnej lub wtórnej niedoczynności kory nadnerczy.
• Brak powrotu do zdrowia (tj. stopnia 1. lub stanu początkowego) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem.
• Toksyczność neurologiczna lub kardiologiczna stopnia 3-4 w wywiadzie lub zagrażająca życiu toksyczność wątroby słabo reagująca na steroidy z wcześniejszą terapią anty-PD-1.
• Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna niezwiązana ze stosowaniem inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (np. stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Przeciwwskazania do stosowania propranololu, w tym:

  1. Wstrząs kardiogenny.
  2. Bradykardia zatokowa większa niż blok pierwszego stopnia.
  3. Ciężka astma oskrzelowa.
  4. Znana nadwrażliwość na propranolol.
  5. Konieczność bieżącego stosowania alternatywnego beta-blokera.
  6. Niekontrolowana cukrzyca.
  7. Niekontrolowana depresja.
  8. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od dnia 1. cyklu 1.

• TYLKO do włączenia do Kohorty 2-4: Przeciwwskazania do stosowania naltreksonu, w tym:

  1. Uczestnicy obecnie otrzymujący opioidowe środki przeciwbólowe lub przewiduje się, że będą wymagać opioidowych środków przeciwbólowych w najbliższej przyszłości.
  2. Uczestnicy obecnie uzależnieni od opioidów, w tym ci, którzy obecnie utrzymują się z agonistów opiatów (np. metadon) lub częściowych agonistów (np. buprenorfina).
  3. Uczestnicy ostrego odstawienia opioidów.
  4. Osoby z historią wrażliwości na naltrekson.
• Ciąża lub karmienie piersią. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka zostanie włączona do tego badania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.
• Otrzymanie jakiegokolwiek innego badanego środka lub udział w badaniu badanego środka lub użycie eksperymentalnego urządzenia w ciągu czterech tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Stan współistniejący (w tym choroba medyczna, aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi lub obecność nieprawidłowości laboratoryjnych) lub stan wcześniejszy, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko w przypadku leczenia badanym lekiem lub utrudnia interpretację danych z badania .
• Współistniejące, aktywne nowotwory złośliwe oprócz tych badanych, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego.
• Aktywne (niezakaźne) zapalenie płuc.
• Zapalenie wątroby typu B (HBV) lub zapalenie wątroby typu C (HCV) ostra lub przewlekła.
• Otrzymanie żywej szczepionki