Naltrexone et propranolol associés à l'immunothérapie

Critère d'intégration:

• Âge de 18 ans ou plus et capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé.
• Diagnostic histologiquement confirmé de mélanome de stade III ou IV non résécable.
• Candidat au traitement standard avec ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Naïf de traitement ou ayant reçu un certain nombre de lignes de traitement antérieures. Un traitement ciblé préalable est autorisé, mais les inhibiteurs à petites molécules doivent être interrompus dans les deux semaines avant le début de l'étude.
• Espérance de vie d'au moins 6 mois.
• Présence d'au moins un site accessible de la maladie pour fournir une biopsie pendant l'étude pour le tissu tumoral. La biopsie peut être annulée après discussion avec le chercheur principal (PI) si elle est jugée irréalisable. Le site peut être une lésion cible tant qu'il ne sera pas rendu non mesurable par la procédure de biopsie.
• Volonté de subir une biopsie tumorale (si la tumeur archivée n'est pas disponible) avant le début du traitement et pendant l'étude.
• Volonté de fournir un bloc de spécimens d'archives, si disponible, à des fins de recherche.

• Fonction organique normale, définie comme :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL
  2. Plaquettes > 100 000/mcL
  3. Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
  4. Albumine > 2,5 mg/dL
  5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  6. Bilirubine totale sérique < 1,5 fois la LSN ou bilirubine directe < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
• Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une forme de contraception hautement efficace (dispositif hormonal ou intra-utérin) avec un préservatif chez leur partenaire masculin, ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant une période d'au moins six mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à au moins six mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les participants doivent avoir au moins une lésion mesurable au départ par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1. Les sites tumoraux situés dans une zone préalablement irradiée ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale ne sont pas considérés comme mesurables sauf si une progression de la lésion a été démontrée.
• Une radiothérapie focale préalable est autorisée.

Critère d'exclusion:

• Présence de métastases cérébrales non traitées, à moins d'en avoir discuté avec l'investigateur principal (PI) et de répondre aux critères d'inclusion spécifiques (patients naïfs de traitement avec des métastases cérébrales < 10 mm, asymptomatiques, sans œdème significatif, hémorragie, déplacement ou besoin de stéroïdes ou d'anti- antiépileptiques, et non dans les zones éloquentes). Ces patients peuvent éventuellement renoncer à un traitement local initial des métastases cérébrales et les faire réévaluer après consultation des équipes de neurochirurgie et de radio-oncologie.
• Utilisation de corticostéroïdes pour contrôler les événements indésirables liés au système immunitaire lors de l'inscription. Les participants qui avaient auparavant besoin de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes doivent être sans stéroïdes pendant au moins deux semaines. L'utilisation de stéroïdes à faible dose (= 10 mg de prednisone ou équivalent) en tant que corticothérapie substitutive pour l'insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire est autorisée.
• Échec de récupération (c.-à-d. Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un traitement antérieur.
• Antécédents de toxicité neurologique ou cardiaque de grade 3-4 ou de toxicité hépatique potentiellement mortelle répondant mal aux stéroïdes avec un traitement anti-PD-1 antérieur.
• Présence d'une maladie leptoméningée.
• Maladie auto-immune active non liée à l'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire qui a nécessité un traitement systémique au cours de l'année écoulée (par exemple, utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• Contre-indications à l'utilisation du propranolol, notamment :

  1. Choc cardiogénique.
  2. Bradycardie sinusale supérieure au bloc du premier degré.
  3. Asthme bronchique sévère.
  4. Hypersensibilité connue au propranolol.
  5. Exigence pour l'utilisation actuelle d'un bêta-bloquant alternatif.
  6. Diabète non contrôlé.
  7. Dépression incontrôlée.
  8. Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant le jour 1 du cycle 1.

• Pour l'inscription dans les cohortes 2 à 4 UNIQUEMENT : Contre-indications à l'utilisation de la naltrexone, notamment :

  1. Participants recevant actuellement des analgésiques opioïdes ou prévoyant d'avoir besoin d'analgésiques opioïdes dans un proche avenir.
  2. Participants actuellement dépendants des opioïdes, y compris ceux actuellement maintenus sous agonistes des opiacés (par exemple, la méthadone) ou des agonistes partiels (par exemple, la buprénorphine).
  3. Participants au sevrage aigu des opioïdes.
  4. Les personnes ayant des antécédents de sensibilité à la naltrexone.
• Grossesse ou allaitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. L'allaitement doit être interrompu si la mère est inscrite à cet essai en raison du risque potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons.
• Réception de tout autre agent expérimental ou participation à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les quatre semaines suivant la première dose de traitement.
• Condition concomitante (y compris une maladie médicale, une infection active nécessitant un traitement avec des antibiotiques intraveineux ou la présence d'anomalies de laboratoire) ou antécédents d'une condition antérieure qui expose le patient à un risque inacceptable s'il est traité avec le médicament à l'étude ou perturbe la capacité à interpréter les données de l'étude .
• Malignités actives concomitantes en plus de celles étudiées, à l'exception du carcinome épidermoïde cutané ou du carcinome basocellulaire.
• Pneumopathie active (non infectieuse).
• Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC).
• Réception d'un vaccin vivant