纳曲酮普萘洛尔联合免疫治疗

纳入标准：

• 年满18周岁，能够理解并签署知情同意书。
• 组织学确诊为不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤。
• 伊匹单抗 3 mg/kg + 纳武单抗 1 mg/kg 标准护理治疗的候选者。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1。
• 未接受过治疗或已接受过多种先前的治疗。 允许预先进行靶向治疗，但小分子抑制剂必须在开始研究前两周内停用。
• 预期寿命至少6个月。
• 存在至少一个可接近的疾病部位，以便为肿瘤组织提供研究中的活检。 如果认为不可行，在与首席研究员（PI）讨论后可以放弃活检。 该部位可以是目标病变，只要它不会因活检程序而变得无法测量。
• 愿意在开始治疗前和研究期间接受肿瘤活检（如果没有存档肿瘤）。
• 愿意提供档案样本块（如果有）用于研究目的。

• 正常器官功能，定义为：

  1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >1500/mcL
  2. 血小板 >100,000/mcL
  3. 血红蛋白 (Hb) >9 g/dL
  4. 白蛋白 >2.5 mg/dL
  5. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍
  6. 对于总胆红素水平 > 1.5 倍 ULN 的受试者，血清总胆红素 < 1.5 倍 ULN 或直接胆红素 < ULN。
• 有生育能力的女性参与者应在接受第一剂研究药物前 72 小时内进行血清妊娠试验阴性。
• 有生育潜力的女性参与者应愿意使用高效的避孕方式（激素或宫内节育器）以及男性伴侣的避孕套，或者进行绝育手术，或者在怀孕后至少六个月内避免异性性行为。研究药物的最后一剂。
• 男性参与者应同意从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究药物后至少六个月内使用适当的避孕方法。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准，参与者在基线时必须至少有一个可通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 可测量的病变。 位于先前照射区域或接受其他局部治疗区域的肿瘤部位不被认为是可测量的，除非已证明病变进展。
• 允许事先进行局部放射治疗。

排除标准：

• 存在未经治疗的脑转移瘤，除非与首席研究员 (PI) 讨论并符合特定的纳入标准（脑转移瘤 <10 毫米的初治患者，无症状，无明显水肿、出血、移位或需要类固醇或抗肿瘤药物）癫痫药物，而不是在雄辩的领域）。 这些患者可能会放弃对脑转移瘤进行初步局部治疗，并在与神经外科和放射肿瘤学团队协商后重新评估。
• 在入组时使用皮质类固醇来控制免疫相关不良事件。 之前需要皮质类固醇来控制症状的参与者必须停用类固醇至少两周。 允许使用低剂量类固醇（= 10 mg 泼尼松或等效物）作为皮质类固醇替代疗法治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能不全。
• 由于先前治疗而导致的不良事件未能恢复（即 1 级或基线）。
• 3-4 级神经或心脏毒性或危及生命的肝脏毒性病史，对既往抗 PD-1 治疗的类固醇反应不佳。
• 存在软脑膜疾病。
• 与使用免疫检查点抑制剂无关的活动性自身免疫性疾病，在过去一年中需要全身治疗（例如，使用疾病缓解剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

• 使用普萘洛尔的禁忌症包括：

  1. 心源性休克。
  2. 窦性心动过缓大于一度传导阻滞。
  3. 严重支气管哮喘。
  4. 已知对普萘洛尔过敏。
  5. 当前使用替代β受体阻滞剂的要求。
  6. 不受控制的糖尿病。
  7. 不受控制的抑郁症。
  8. 第 1 周期第 1 天后 3 个月内出现不稳定型心绞痛或心肌梗死。

• 仅适用于加入队列 2-4：使用纳曲酮的禁忌症，包括：

  1. 目前正在接受阿片类镇痛药或预计在不久的将来需要阿片类镇痛药的参与者。
  2. 目前依赖阿片类药物的参与者，包括目前依赖阿片类激动剂（例如美沙酮）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）的参与者。
  3. 急性阿片类药物戒断的参与者。
  4. 对纳曲酮有过敏史的个体。
• 怀孕或哺乳。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知她的治疗医生。 如果母亲参加该试验，则必须停止母乳喂养，因为哺乳婴儿存在发生不良事件的潜在风险。
• 在首次治疗剂量后四个星期内接受任何其他研究药物或参与研究药物的研究或使用研究装置。
• 并发疾病（包括内科疾病、需要静脉注射抗生素治疗的活动性感染或存在实验室异常）或既往病史，如果使用研究药物治疗，会使患者面临不可接受的风险，或混淆解释研究数据的能力。
• 除正在研究的恶性肿瘤外，同时存在活动性恶性肿瘤，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外。
• 活动性（非传染性）肺炎。
• 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 急性或慢性感染。
• 收到活疫苗