Naltreksoni ja propranololi yhdistettynä immunoterapian kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18 vuotta tai vanhempi ja pystyy ymmärtämään ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.
• Histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanoomasta.
• Ehdokas standardihoitoon ipilimumabilla 3 mg/kg + nivolumabilla 1 mg/kg.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
• Ei ole aiemmin hoitanut tai on saanut useita aiempia hoitoja. Aikaisempi kohdennettu hoito on sallittu, mutta pienimolekyylisten estäjien käyttö on lopetettava kahden viikon kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
• Elinajanodote vähintään 6 kuukautta.
• Ainakin yksi helposti saavutettavissa oleva sairauskohta kasvainkudoksen biopsian suorittamiseksi tutkimuksen aikana. Biopsiasta voidaan luopua päätutkijan (PI) kanssa käydyn keskustelun jälkeen, jos se katsotaan mahdottomaksi. Kohde voi olla kohdeleesio, kunhan sitä ei tehdä mittaamattomaksi biopsiatoimenpiteellä.
• Halukkuus tehdä kasvainbiopsia (jos arkistoitua kasvainta ei ole saatavilla) ennen hoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana.
• Halukkuus toimittaa arkistonäytekappale, jos sellainen on saatavilla, tutkimustarkoituksiin.

• Normaali elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mcL
  2. Verihiutaleet > 100 000/mcl
  3. Hemoglobiini (Hb) >9 g/dl
  4. Albumiini > 2,5 mg/dl
  5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
  6. Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa ULN tai suora bilirubiini < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 kertaa ULN.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien seerumin raskaustestin tulee olla negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen annoksen tutkimuslääkitystä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien tulee olla valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalista tai kohdunsisäistä laitetta) sekä kondomia miespuolisessa kumppanissaan, olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta vähintään kuuden kuukauden ajan viimeinen annos tutkimuslääkitystä.
• Miesosallistujien tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta alkaen vähintään kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Osallistujilla on oltava lähtötilanteessa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) v1.1 kriteerien mukaisesti. Kasvainkohtia, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella tai alueella, jolle on tehty muuta paikallista hoitoa, ei pidetä mitattavissa, ellei leesion ole osoitettu etenevän.
• Aiempi fokaalinen sädehoito on sallittu.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoitamattomien aivometastaasien esiintyminen, ellei niistä ole keskusteltu päätutkijan (PI) kanssa ja ne täytät erityiset sisällyttämiskriteerit (aiemmin hoitamattomat potilaat, joilla on aivometastaaseja < 10 mm, oireettomia, ilman merkittävää turvotusta, verenvuotoa, siirtymää tai steroidien tai lääkkeiden tarvetta kohtauslääkkeitä, ei kaunopuheisilla alueilla). Nämä potilaat voivat mahdollisesti luopua aivometastaasien alkuperäisestä paikallisesta hoidosta ja saada heidät arvioimaan uudelleen neuvoteltuaan neurokirurgian ja säteilyonkologian ryhmien kanssa.
• Kortikosteroidien käyttö immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien hallintaan ilmoittautumisen yhteydessä. Osallistujien, jotka tarvitsivat aiemmin kortikosteroideja oireiden hallintaan, on oltava pois steroideista vähintään kahden viikon ajan. Pieniannoksinen steroidien käyttö (=10 mg prednisonia tai vastaavaa) kortikosteroidikorvaushoitona primaarisen tai sekundaarisen lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon on sallittua.
• Epäonnistuminen (eli 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmasta hoidosta johtuvista haittatapahtumista.
• Aiempi asteen 3-4 neurologinen tai sydäntoksisuus tai hengenvaarallinen maksatoksisuus, joka reagoi huonosti steroideihin aikaisemmalla anti-PD-1-hoidolla.
• Leptomeningeaalisen taudin esiintyminen.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka ei liity immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien käyttöön ja joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana (esim. sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

• Propranololin käytön vasta-aiheet, mukaan lukien:

  1. Kardiogeeninen sokki.
  2. Sinusbradykardia, joka on suurempi kuin ensimmäisen asteen katkos.
  3. Vaikea keuhkoastma.
  4. Tunnettu yliherkkyys propranololille.
  5. Vaatimus vaihtoehtoisen beetasalpaajan nykyiselle käytölle.
  6. Hallitsematon diabetes.
  7. Hallitsematon masennus.
  8. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä 1. päivän syklistä 1.

• VAIN kohorttiin 2–4 ilmoittautuminen: naltreksonin käytön vasta-aiheet, mukaan lukien:

  1. Osallistujat, jotka saavat parhaillaan opioidianalgeetteja tai joiden odotetaan tarvitsevan opioidikipulääkettä lähitulevaisuudessa.
  2. Osallistujat, jotka ovat tällä hetkellä riippuvaisia ​​opioideista, mukaan lukien ne, joita tällä hetkellä ylläpidetään opiaattiagonisteilla (esim. metadonilla) tai osittaisilla agonisteilla (esim. buprenorfiini).
  3. Osallistujat akuuttiin opioidivieroitusoireisiin.
  4. Henkilöt, jotka ovat olleet herkkiä naltreksonille.
• Raskaus tai imetys. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille. Imetys on lopetettava, jos äiti on mukana tässä tutkimuksessa imeväisille aiheutuvien haittatapahtumien mahdollisen riskin vuoksi.
• Muiden tutkimusaineiden vastaanottaminen tai osallistuminen tutkittavan aineen tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttö neljän viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Samanaikainen sairaus (mukaan lukien lääketieteellinen sairaus, aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa suonensisäisillä antibiooteilla tai laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen) tai aiempi sairaus, joka asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin, jos häntä hoidetaan tutkimuslääkkeellä tai häiritsee kykyä tulkita tutkimuksesta saatuja tietoja .
• Samanaikaiset aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet tutkittavien lisäksi, paitsi ihon levyepiteelisyöpä tai tyvisolusyöpä.
• Aktiivinen (ei-tarttuva) keuhkotulehdus.
• Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) akuutti tai krooninen infektio.
• Elävän rokotteen vastaanotto