Налтрексон и пропранолол в сочетании с иммунотерапией

Критерии включения:

• Возраст от 18 лет и старше, способность понимать и подписывать форму информированного согласия.
• Гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы III или IV стадии.
• Кандидат на стандартную лечебную терапию ипилимумабом 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
• Ранее не получавшие лечения или получившие любое количество линий терапии. Предварительная таргетная терапия разрешена, но низкомолекулярные ингибиторы должны быть прекращены в течение двух недель до начала исследования.
• Продолжительность жизни не менее 6 мес.
• Наличие хотя бы одного доступного очага заболевания для проведения биопсии опухолевой ткани в ходе исследования. От биопсии можно отказаться после обсуждения с главным исследователем (PI), если она будет сочтена невыполнимой. Участок может быть целевым поражением до тех пор, пока процедура биопсии не сделает его неизмеримым.
• Готовность пройти биопсию опухоли (если архивная опухоль недоступна) до начала терапии и во время исследования.
• Готовность предоставить блок архивных образцов, если таковой имеется, для исследовательских целей.

• Нормальная функция органов, определяемая как:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл
  2. Тромбоциты >100 000/мкл
  3. Гемоглобин (Hb) >9 г/дл
  4. Альбумин > 2,5 мг/дл
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  6. Общий билирубин в сыворотке <1,5 раза выше ВГН или прямой билирубин <ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина>1,5 раза выше ВГН.
• Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
• Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективную форму контрацепции (гормональную или внутриматочную спираль) вместе с презервативом у своего партнера-мужчины, или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение как минимум шести месяцев после последнюю дозу исследуемого препарата.
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение не менее шести месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1. Места опухоли, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергнутой другой местной терапии, не считаются поддающимися измерению, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения.
• Допускается предварительная фокальная лучевая терапия.

Критерий исключения:

• Наличие нелеченных метастазов в головной мозг, если это не обсуждалось с главным исследователем (PI) и не соответствовало конкретным критериям включения (пациенты, ранее не получавшие лечения, с метастазами в головной мозг <10 мм, бессимптомные, без значительного отека, кровоизлияния, смещения или потребности в стероидах или анти- противосудорожные препараты, а не в красноречивых областях). Эти пациенты потенциально могут отказаться от первоначального местного лечения метастазов в головной мозг и пройти повторную оценку после консультации с бригадами нейрохирургов и радиационной онкологии.
• Использование кортикостероидов для контроля нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, при включении в исследование. Участники, которым ранее требовались кортикостероиды для контроля симптомов, должны отказаться от стероидов в течение как минимум двух недель. Допускается использование низких доз стероидов (=10 мг преднизолона или эквивалента) в качестве заместительной терапии кортикостероидами при первичной или вторичной недостаточности надпочечников.
• Неспособность восстановиться (т. е. степень 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за предшествующего лечения.
• История неврологической или сердечной токсичности 3-4 степени или опасной для жизни печеночной токсичности, плохо реагирующей на стероиды с предшествующей анти-PD-1 терапией.
• Наличие лептоменингеальной болезни.
• Активное аутоиммунное заболевание, не связанное с применением ингибиторов иммунных контрольных точек, которое требовало системного лечения в течение последнего года (например, использование средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

• Противопоказания к применению пропранолола, в том числе:

  1. Кардиогенный шок.
  2. Синусовая брадикардия сильнее блокады первой степени.
  3. Тяжелая бронхиальная астма.
  4. Известная гиперчувствительность к пропранололу.
  5. Требование к текущему использованию альтернативного бета-блокатора.
  6. Неконтролируемый диабет.
  7. Неконтролируемая депрессия.
  8. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после 1-го дня 1-го цикла.

• ТОЛЬКО для включения в когорту 2-4: Противопоказания к применению налтрексона, в том числе:

  1. Участники, которые в настоящее время получают опиоидные анальгетики или которым, как ожидается, потребуются опиоидные анальгетики в ближайшем будущем.
  2. Участники, в настоящее время зависимые от опиоидов, включая тех, кто в настоящее время поддерживается агонистами опиатов (например, метадоном) или частичными агонистами (например, бупренорфином).
  3. Участники острого синдрома отмены опиоидов.
  4. Лица с историей чувствительности к налтрексону.
• Беременность или кормление грудью. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать включена в это исследование, из-за потенциального риска побочных эффектов у грудных детей.
• Получение любых других исследуемых агентов или участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства в течение четырех недель после первой дозы лечения.
• Сопутствующее состояние (включая соматическое заболевание, активную инфекцию, требующую лечения внутривенными антибиотиками, или наличие лабораторных отклонений) или предшествующее состояние в анамнезе, которое подвергает пациента неприемлемому риску при лечении исследуемым препаратом или затрудняет интерпретацию данных исследования. .
• Сопутствующие активные злокачественные новообразования в дополнение к изучаемым, за исключением плоскоклеточного рака кожи или базально-клеточного рака.
• Активный (неинфекционный) пневмонит.
• Гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV) острая или хроническая инфекция.
• Получение живой вакцины