Naltrexon en propranolol gecombineerd met immunotherapie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd van 18 jaar of ouder en in staat om het toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.
• Histologisch bevestigde diagnose van inoperabel stadium III of stadium IV melanoom.
• Kandidaat voor standaardbehandeling met ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
• Behandelingsnaïef of heeft een aantal eerdere therapielijnen gekregen. Voorafgaande gerichte therapie is toegestaan, maar kleinmoleculige remmers moeten binnen twee weken voor aanvang van het onderzoek worden stopgezet.
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
• Aanwezigheid van ten minste één toegankelijke ziekteplaats om tijdens het onderzoek een biopsie van tumorweefsel uit te voeren. Er kan worden afgezien van de biopsie na overleg met de hoofdonderzoeker (PI) als deze onhaalbaar wordt geacht. De plaats kan een doellaesie zijn zolang deze niet onmeetbaar wordt gemaakt door de biopsieprocedure.
• Bereidheid om een ​​tumorbiopsie te ondergaan (als er geen gearchiveerde tumor beschikbaar is) voorafgaand aan de start van de therapie en tijdens het onderzoek.
• Bereidheid om een ​​archiefmonsterblok te verstrekken, indien beschikbaar, voor onderzoeksdoeleinden.

• Normale orgaanfunctie, gedefinieerd als:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500/mcl
  2. Bloedplaatjes >100.000/mcl
  3. Hemoglobine (Hb) >9 g/dL
  4. Albumine >2,5 mg/dL
  5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  6. Serum totaal bilirubine <1,5 keer ULN of direct bilirubine < ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 keer ULN.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie (hormonaal of spiraaltje) te gebruiken samen met een condoom in hun mannelijke partner, of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende een periode van ten minste zes maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
• Mannelijke deelnemers dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot ten minste zes maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers moeten ten minste één meetbare laesie hebben bij baseline door middel van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) v1.1. Tumorplaatsen in een eerder bestraald gebied of in een gebied dat aan andere locoregionale therapie is onderworpen, worden niet als meetbaar beschouwd, tenzij progressie van de laesie is aangetoond.
• Voorafgaande focale radiotherapie is toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van onbehandelde hersenmetastasen, tenzij besproken met de Principal Investigator (PI) en voldoen aan specifieke criteria voor opname (behandelingsnaïeve patiënten met hersenmetastasen <10 mm, asymptomatisch, zonder significant oedeem, bloeding, shift of behoefte aan steroïden of anti- epileptische medicatie, en niet in welsprekende gebieden). Deze patiënten kunnen mogelijk afzien van de initiële lokale behandeling van de hersenmetastasen en ze opnieuw laten beoordelen na overleg met de teams Neurochirurgie en Radiotherapie.
• Gebruik van corticosteroïden om immuungerelateerde bijwerkingen bij inschrijving te beheersen. Deelnemers die eerder corticosteroïden nodig hadden voor symptoomcontrole, moeten gedurende ten minste twee weken geen steroïden gebruiken. Gebruik van lage doses steroïden (= 10 mg prednison of equivalent) als corticosteroïdvervangingstherapie voor primaire of secundaire bijnierinsufficiëntie is toegestaan.
• Niet herstellen (d.w.z. Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling.
• Voorgeschiedenis van graad 3-4 neurologische of cardiale toxiciteit of levensbedreigende levertoxiciteit die slecht reageert op steroïden met eerdere anti-PD-1-therapie.
• Aanwezigheid van leptomeningeale ziekte.
• Actieve auto-immuunziekte die geen verband houdt met het gebruik van immuuncontrolepuntremmers waarvoor in het afgelopen jaar een systemische behandeling nodig was (bijv. gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Contra-indicaties voor het gebruik van propranolol, waaronder:

  1. Cardiogene shock.
  2. Sinusbradycardie groter dan eerstegraads blok.
  3. Ernstige bronchiale astma.
  4. Bekende overgevoeligheid voor propranolol.
  5. Vereiste voor huidig ​​gebruik van een alternatieve bètablokker.
  6. Ongecontroleerde suikerziekte.
  7. Ongecontroleerde depressie.
  8. Onstabiele angina pectoris of myocardinfarct binnen 3 maanden na Dag 1 Cyclus 1.

• ALLEEN voor inschrijving in Cohort 2-4: Contra-indicaties voor het gebruik van naltrexon, waaronder:

  1. Deelnemers die momenteel opioïde analgetica krijgen of naar verwachting in de nabije toekomst opioïde analgetica nodig zullen hebben.
  2. Deelnemers die momenteel afhankelijk zijn van opioïden, inclusief degenen die momenteel opiaatagonisten (bijv. Methadon) of gedeeltelijke agonisten (bijv. Buprenorfine) gebruiken.
  3. Deelnemers aan acute ontwenning van opioïden.
  4. Personen met een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor naltrexon.
• Zwangerschap of borstvoeding. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder aan dit onderzoek deelneemt vanwege het potentiële risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
• Ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelen of deelname aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen vier weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Gelijktijdige aandoening (inclusief medische ziekte, actieve infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica vereist, of aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen) of voorgeschiedenis van een eerdere aandoening waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt bij behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt .
• Gelijktijdige, actieve maligniteiten naast die welke worden bestudeerd, behalve cutaan plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom.
• Actieve (niet-infectieuze) pneumonitis.
• Hepatitis B (HBV) of Hepatitis C (HCV) acute of chronische infectie.
• Ontvangst van een levend vaccin