Naltrexon och Propranolol i kombination med immunterapi

Inklusionskriterier:

• 18 år eller äldre och kunna förstå och underteckna formuläret för informerat samtycke.
• Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.
• Kandidat för standardbehandling med ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
• Behandlingsnaiv eller har fått valfritt antal tidigare behandlingslinjer. Tidigare riktad behandling är tillåten, men hämmare av små molekyler måste avbrytas inom två veckor innan studien påbörjas.
• Förväntad livslängd på minst 6 månader.
• Närvaro av minst ett tillgängligt sjukdomsställe för att tillhandahålla en biopsi i studien för tumörvävnad. Biopsi kan avstås efter diskussion med huvudutredaren (PI) om det bedöms vara omöjligt. Platsen kan vara en målskada så länge den inte kommer att göras omätbar av biopsiproceduren.
• Villighet att genomgå tumörbiopsi (om arkivtumör inte är tillgänglig) innan behandlingen påbörjas och under studien.
• Villighet att tillhandahålla ett arkivexemplar, om det finns tillgängligt, för forskningsändamål.

• Normal organfunktion, definierad som:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) >1500/mcL
  2. Blodplättar >100 000/mcL
  3. Hemoglobin (Hb) >9 g/dL
  4. Albumin >2,5 mg/dL
  5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
  6. Totalt bilirubin i serum <1,5 gånger ULN eller direkt bilirubin < ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer >1,5 gånger ULN.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör vara villiga att använda en mycket effektiv form av preventivmedel (hormonell eller intrauterin enhet) tillsammans med en kondom i sin manliga partner, eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet under en period av minst sex månader efter den sista dosen av studiemedicin.
• Manliga deltagare bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med minst sex månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Deltagarna måste ha minst en mätbar lesion vid baslinjen med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt kriterierna för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) v1.1. Tumörställen belägna i ett tidigare bestrålat område eller i ett område som utsatts för annan lokoregional terapi anses inte vara mätbara såvida det inte har påvisats progression i lesionen.
• Tidigare fokal strålbehandling är tillåten.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av obehandlade hjärnmetastaser, såvida de inte diskuteras med huvudutredaren (PI) och uppfyller specifika kriterier för inkludering (behandlingsnaiva patienter med hjärnmetastaser <10 mm, asymtomatiska, utan signifikant ödem, blödning, förskjutning eller behov av steroider eller anti- anfallsmediciner och inte i vältaliga områden). Dessa patienter kan eventuellt avstå från initial lokal behandling av hjärnmetastaserna och få dem omvärderade efter samråd med teamen för neurokirurgi och strålningsonkologi.
• Användning av kortikosteroider för att kontrollera immunrelaterade biverkningar vid inskrivning. Deltagare som tidigare behövde kortikosteroider för symtomkontroll måste vara avstängda med steroider i minst två veckor. Användning av lågdos steroider (=10 mg prednison eller motsvarande) som kortikosteroidersättningsterapi vid primär eller sekundär binjurebarksvikt är tillåten.
• Misslyckande med att återhämta sig (d.v.s. grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av tidigare behandling.
• Historik av grad 3-4 neurologisk eller hjärttoxicitet eller livshotande levertoxicitet som har dålig respons på steroider med tidigare anti-PD-1-behandling.
• Förekomst av leptomeningeal sjukdom.
• Aktiv autoimmun sjukdom som inte är relaterad till användningen av immunkontrollpunktshämmare som har krävt systemisk behandling under det senaste året (t.ex. användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.

• Kontraindikationer för användning av propranolol, inklusive:

  1. Kardiogen chock.
  2. Sinusbradykardi större än första gradens blockering.
  3. Svår bronkial astma.
  4. Känd överkänslighet mot propranolol.
  5. Krav för aktuell användning av en alternativ betablockerare.
  6. Okontrollerad diabetes.
  7. Okontrollerad depression.
  8. Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 3 månader efter dag 1, cykel 1.

• ENDAST för inskrivning i kohort 2-4: Kontraindikationer för användning av naltrexon, inklusive:

  1. Deltagare som för närvarande får opioida analgetika eller förväntas behöva opioida analgetika inom en snar framtid.
  2. Deltagare som för närvarande är beroende av opioider, inklusive de som för närvarande bibehålls på opiatagonister (t.ex. metadon) eller partiella agonister (t.ex. buprenorfin).
  3. Deltagare i akut opioidabstinens.
  4. Individer med en historia av känslighet för naltrexon.
• Graviditet eller amning. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Amning måste avbrytas om mamman är inskriven i denna prövning på grund av den potentiella risken för biverkningar hos ammande spädbarn.
• Mottagande av andra undersökningsmedel eller deltagande i en studie av ett prövningsmedel eller användning av en undersökningsanordning inom fyra veckor efter den första behandlingens dos.
• Samtidigt tillstånd (inklusive medicinsk sjukdom, aktiv infektion som kräver behandling med intravenös antibiotika eller förekomst av laboratorieavvikelser) eller historia av ett tidigare tillstånd som utsätter patienten för en oacceptabel risk om den behandlas med studieläkemedlet eller förvirrar förmågan att tolka data från studien .
• Samtidiga, aktiva maligniteter utöver de som studeras, förutom kutant skivepitelcancer eller basalcellscancer.
• Aktiv (icke-infektiös) pneumonit.
• Hepatit B (HBV) eller Hepatit C (HCV) akut eller kronisk infektion.
• Mottagande av ett levande vaccin