Naltrexon a propranolol v kombinaci s imunoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo starší a schopen porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu.
• Histologicky potvrzená diagnóza neresekabilního melanomu stadia III nebo stadia IV.
• Kandidát na standardní léčbu s ipilimumabem 3 mg/kg + nivolumabem 1 mg/kg.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Neléčený nebo podstoupil jakýkoli počet předchozích linií terapie. Předchozí cílená terapie je povolena, ale malomolekulární inhibitory musí být vysazeny do dvou týdnů před zahájením studie.
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
• Přítomnost alespoň jednoho dostupného místa onemocnění pro poskytnutí biopsie nádorové tkáně během studie. Biopsie může být upuštěna po diskusi s hlavním zkoušejícím (PI), pokud je považována za neproveditelnou. Místo může být cílovou lézí, pokud nebude provedeno postupem biopsie neměřitelným.
• Ochota podstoupit biopsii nádoru (pokud není k dispozici archivní nádor) před zahájením léčby a během studie.
• Ochota poskytnout blok archivního vzorku, pokud je k dispozici, pro výzkumné účely.

• Normální funkce orgánů, definovaná jako:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500/mcL
  2. Krevní destičky >100 000/mcl
  3. Hemoglobin (Hb) >9 g/dl
  4. Albumin >2,5 mg/dl
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <2,5násobek horní hranice normy (ULN)
  6. Celkový bilirubin v séru <1,5násobek ULN nebo přímý bilirubin < ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu >1,5násobek ULN.
• Účastnice ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat vysoce účinnou formu antikoncepce (hormonální nebo nitroděložní tělísko) spolu s kondomem u svého mužského partnera nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu alespoň šesti měsíců po poslední dávka studovaného léku.
• Mužští účastníci by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Účastníci musí mít na začátku alespoň jednu měřitelnou lézi pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1. Nádorová místa nacházející se v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti vystavené jiné lokoregionální terapii se nepovažují za měřitelná, pokud nebyla prokázána progrese léze.
• Předchozí fokální radioterapie je povolena.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost neléčených mozkových metastáz, pokud to není projednáno s hlavním zkoušejícím (PI) a nesplňují specifická kritéria pro zařazení (neléčení pacienti s mozkovými metastázami <10 mm, asymptomatičtí, bez významného edému, krvácení, posunu nebo požadavku na steroidy nebo anti- léky proti záchvatům, a ne ve výmluvných oblastech). Tito pacienti se mohou potenciálně vzdát počáteční lokální léčby mozkových metastáz a nechat je přehodnotit po konzultaci s týmy neurochirurgie a radiační onkologie.
• Použití kortikosteroidů ke kontrole imunitně podmíněných nežádoucích účinků při zařazení. Účastníci, kteří dříve potřebovali kortikosteroidy pro kontrolu symptomů, musí být bez steroidů po dobu alespoň dvou týdnů. Použití nízkých dávek steroidů (= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) jako kortikosteroidní substituční terapie u primární nebo sekundární adrenální insuficience je povoleno.
• Selhání zotavení (tj. stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod v důsledku předchozí léčby.
• Anamnéza neurologické nebo kardiální toxicity stupně 3-4 nebo život ohrožující jaterní toxicity špatně reagující na steroidy při předchozí léčbě anti-PD-1.
• Přítomnost leptomeningeálního onemocnění.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nesouvisející s užíváním inhibitorů imunitního kontrolního bodu, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledním roce (např. použití látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Kontraindikace pro použití propranololu, včetně:

  1. Kardiogenní šok.
  2. Sinusová bradykardie větší než blok prvního stupně.
  3. Těžké bronchiální astma.
  4. Známá přecitlivělost na propranolol.
  5. Požadavek na současné použití alternativního betablokátoru.
  6. Nekontrolovaný diabetes.
  7. Nekontrolovaná deprese.
  8. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 3 měsíců od 1. dne cyklu 1.

• POUZE pro zařazení do kohorty 2-4: Kontraindikace použití naltrexonu, včetně:

  1. Účastníci, kteří v současné době dostávají opioidní analgetika nebo se očekává, že budou v blízké budoucnosti potřebovat opioidní analgetika.
  2. Účastníci v současnosti závislí na opioidech, včetně těch, kteří jsou v současné době udržováni na opiátových agonistech (např. metadon) nebo částečných agonistech (např. buprenorfinu).
  3. Účastníci akutního vysazení opioidů.
  4. Jedinci s anamnézou citlivosti na naltrexon.
• Těhotenství nebo kojení. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Kojení musí být přerušeno, pokud je matka zařazena do této studie kvůli potenciálnímu riziku nežádoucích účinků u kojených dětí.
• Příjem jakýchkoli dalších zkoumaných látek nebo účast ve studii zkoumané látky nebo použití zkoušeného zařízení do čtyř týdnů od první dávky léčby.
• Současný stav (včetně zdravotního onemocnění, aktivní infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky nebo přítomnost laboratorních abnormalit) nebo předchozí stav, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud je léčen studovaným lékem, nebo zkresluje schopnost interpretovat data ze studie .
• Souběžné, aktivní malignity kromě těch, které jsou studovány, s výjimkou kožního spinocelulárního karcinomu nebo bazaliomu.
• Aktivní (neinfekční) pneumonitida.
• Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
• Příjem živé vakcíny