Naltrexon und Propranolol kombiniert mit Immuntherapie

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt und in der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium III oder IV.
• Kandidat für eine Standardtherapie mit Ipilimumab 3 mg/kg + Nivolumab 1 mg/kg.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1.
• Behandlungsnaiv oder hat eine beliebige Anzahl früherer Therapielinien erhalten. Eine vorherige gezielte Therapie ist zulässig, niedermolekulare Inhibitoren müssen jedoch innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studie abgesetzt werden.
• Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
• Vorhandensein mindestens einer zugänglichen Krankheitsstelle, um während der Studie eine Biopsie für Tumorgewebe durchzuführen. Auf die Biopsie kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) verzichtet werden, wenn sie als nicht durchführbar erachtet wird. Bei der Stelle kann es sich um eine Zielläsion handeln, solange sie durch das Biopsieverfahren nicht unmessbar wird.
• Bereitschaft, sich vor Beginn der Therapie und während der Studie einer Tumorbiopsie zu unterziehen (sofern kein Archivtumor verfügbar ist).
• Bereitschaft, einen archivierten Probenblock, falls verfügbar, für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen.

• Normale Organfunktion, definiert als:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mcL
  2. Thrombozyten >100.000/mcL
  3. Hämoglobin (Hb) >9 g/dl
  4. Albumin >2,5 mg/dl
  5. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  6. Gesamtbilirubin im Serum < 1,5-faches ULN oder direktes Bilirubin < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5-faches ULN.
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Hormon oder Intrauterinpessar) zusammen mit einem Kondom bei ihrem männlichen Partner anzuwenden, chirurgisch steril zu sein oder für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten die letzte Dosis der Studienmedikation.
• Männliche Teilnehmer sollten sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Die Teilnehmer müssen zu Studienbeginn mindestens eine messbare Läsion mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 aufweisen. Tumorstellen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich befinden, der einer anderen lokoregionalen Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen.
• Eine vorherige fokale Strahlentherapie ist zulässig.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen unbehandelter Hirnmetastasen, sofern nicht mit dem Hauptprüfer (PI) besprochen und spezifische Einschlusskriterien erfüllt (therapienaive Patienten mit Hirnmetastasen < 10 mm, asymptomatisch, ohne signifikante Ödeme, Blutungen, Verschiebungen oder Bedarf an Steroiden oder Antibiotikum). Anfallsmedikamente und nicht in beredten Bereichen). Diese Patienten können möglicherweise auf eine anfängliche lokale Behandlung der Hirnmetastasen verzichten und diese nach Rücksprache mit den Teams für Neurochirurgie und Radioonkologie erneut untersuchen lassen.
• Verwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle immunbedingter unerwünschter Ereignisse bei der Einschreibung. Teilnehmer, die zuvor Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigten, müssen mindestens zwei Wochen lang keine Steroide einnehmen. Die Verwendung niedrig dosierter Steroide (= 10 mg Prednison oder Äquivalent) als Kortikosteroidersatztherapie bei primärer oder sekundärer Nebenniereninsuffizienz ist zulässig.
• Ausbleibende Erholung (d. h. Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Behandlung.
• Anamnese einer neurologischen oder kardialen Toxizität Grad 3–4 oder einer lebensbedrohlichen Lebertoxizität, die schlecht auf Steroide mit vorheriger Anti-PD-1-Therapie anspricht.
• Vorliegen einer leptomeningealen Erkrankung.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die nicht mit der Einnahme von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusammenhängt und im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (z. B. Einnahme von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.

• Kontraindikationen für die Verwendung von Propranolol, einschließlich:

  1. Kardiogener Schock.
  2. Sinusbradykardie größer als Block ersten Grades.
  3. Schweres Asthma bronchiale.
  4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Propranolol.
  5. Voraussetzung für die aktuelle Nutzung eines alternativen Betablockers.
  6. Unkontrollierter Diabetes.
  7. Unkontrollierte Depression.
  8. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1, Zyklus 1.

• NUR für die Einschreibung in Kohorte 2–4: Kontraindikationen für die Verwendung von Naltrexon, einschließlich:

  1. Teilnehmer, die derzeit Opioid-Analgetika erhalten oder voraussichtlich in naher Zukunft Opioid-Analgetika benötigen werden.
  2. Teilnehmer, die derzeit auf Opioide angewiesen sind, einschließlich derjenigen, die derzeit Opiatagonisten (z. B. Methadon) oder Teilagonisten (z. B. Buprenorphin) einnehmen.
  3. Teilnehmer am akuten Opioidentzug.
  4. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Naltrexon.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Wenn eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird oder den Verdacht hat, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Das Stillen muss abgebrochen werden, wenn die Mutter an dieser Studie teilnimmt, da das Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht.
• Erhalt anderer Prüfpräparate oder Teilnahme an einer Studie zu einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von vier Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
• Begleiterkrankung (einschließlich medizinischer Erkrankung, aktiver Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert, oder Vorliegen von Laboranomalien) oder Vorgeschichte einer Vorerkrankung, die den Patienten bei Behandlung mit dem Studienmedikament einem inakzeptablen Risiko aussetzt oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren .
• Gleichzeitige aktive maligne Erkrankungen zusätzlich zu den untersuchten, mit Ausnahme des kutanen Plattenepithelkarzinoms oder Basalzellkarzinoms.
• Aktive (nicht infektiöse) Pneumonitis.
• Akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV).
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs