Naltrexona y propranolol combinados con inmunoterapia

Criterios de inclusión:

• Mayor de 18 años y capaz de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV.
• Candidato para la terapia de atención estándar con ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
• Sin tratamiento previo o ha recibido cualquier número de líneas de terapia anteriores. Se permite la terapia dirigida previa, pero los inhibidores de molécula pequeña deben suspenderse dentro de las dos semanas antes de comenzar el estudio.
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Presencia de al menos un sitio accesible de la enfermedad para proporcionar una biopsia en estudio para el tejido tumoral. Se puede renunciar a la biopsia después de discutirlo con el Investigador Principal (PI) si se considera inviable. El sitio puede ser una lesión diana siempre que el procedimiento de biopsia no la haga imposible de medir.
• Voluntad de someterse a una biopsia del tumor (si el tumor de archivo no está disponible) antes del inicio de la terapia y durante el estudio.
• Voluntad de proporcionar un bloque de muestras de archivo, si está disponible, para fines de investigación.

• Función normal de los órganos, definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mcL
  2. Plaquetas >100.000/mcL
  3. Hemoglobina (Hb) >9 g/dL
  4. Albúmina >2,5 mg/dL
  5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 veces el límite superior normal (LSN)
  6. Bilirrubina sérica total <1,5 veces el ULN o bilirrubina directa <LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 veces el ULN.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (hormonal o dispositivo intrauterino) junto con un condón en su pareja masculina, o ser esterilizadas quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante un período de al menos seis meses después la última dosis del medicamento del estudio.
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta al menos seis meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los participantes deben tener al menos una lesión medible al inicio mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1. Los sitios tumorales situados en un área previamente irradiada o en un área sometida a otra terapia locorregional no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión en la lesión.
• Se permite radioterapia focal previa.

Criterio de exclusión:

• Presencia de metástasis cerebrales no tratadas, a menos que se discuta con el investigador principal (PI) y cumplan con los criterios específicos de inclusión (pacientes sin tratamiento previo con metástasis cerebrales <10 mm, asintomáticos, sin edema significativo, hemorragia, cambio o requerimiento de esteroides o anti- medicamentos anticonvulsivos, y no en áreas elocuentes). Estos pacientes pueden potencialmente renunciar al tratamiento local inicial de las metástasis cerebrales y volver a evaluarlas después de consultar con los equipos de neurocirugía y oncología radioterápica.
• Uso de corticosteroides para controlar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en el momento de la inscripción. Los participantes que previamente requirieron corticosteroides para el control de los síntomas deben estar sin esteroides durante al menos dos semanas. Se permite el uso de dosis bajas de esteroides (=10 mg de prednisona o equivalente) como terapia de reemplazo de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.
• Fracaso en la recuperación (es decir, Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos al tratamiento previo.
• Antecedentes de toxicidad neurológica o cardíaca de grado 3-4 o toxicidad hepática potencialmente mortal que responde mal a los esteroides con terapia previa anti-PD-1.
• Presencia de enfermedad leptomeníngea.
• Enfermedad autoinmune activa no relacionada con el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (p. ej., uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Contraindicaciones para el uso de propranolol, que incluyen:

  1. Shock cardiogénico.
  2. Bradicardia sinusal mayor que bloqueo de primer grado.
  3. Asma bronquial severa.
  4. Hipersensibilidad conocida al propranolol.
  5. Requisito para el uso actual de un betabloqueante alternativo.
  6. Diabetes no controlada.
  7. Depresión descontrolada.
  8. Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 3 meses del Día 1 Ciclo 1.

• Para inscripción en la cohorte 2-4 ÚNICAMENTE: Contraindicaciones para el uso de naltrexona, que incluyen:

  1. Participantes que actualmente reciben analgésicos opioides o que se espera que requieran analgésicos opioides en un futuro próximo.
  2. Participantes actualmente dependientes de opiáceos, incluidos los que actualmente se mantienen con agonistas opiáceos (p. ej., metadona) o agonistas parciales (p. ej., buprenorfina).
  3. Participantes en abstinencia aguda de opiáceos.
  4. Individuos con antecedentes de sensibilidad a la naltrexona.
• Embarazo o lactancia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Se debe interrumpir la lactancia si la madre participa en este ensayo debido al riesgo potencial de eventos adversos en los lactantes.
• Recepción de cualquier otro agente en investigación o participación en un estudio de un agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Condición concurrente (incluyendo enfermedad médica, infección activa que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos o presencia de anomalías de laboratorio) o antecedentes de una condición previa que coloca al paciente en un riesgo inaceptable si se trata con el fármaco del estudio o confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio .
• Neoplasias malignas concurrentes y activas además de las que se están estudiando, excepto el carcinoma cutáneo de células escamosas o el carcinoma de células basales.
• Neumonitis activa (no infecciosa).
• Infección aguda o crónica por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
• Recepción de una vacuna viva