Naltrekson og propranolol kombinert med immunterapi

Inklusjonskriterier:

• Alder på 18 år eller eldre og i stand til å forstå og signere skjemaet for informert samtykke.
• Histologisk bekreftet diagnose av uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.
• Kandidat for standardbehandling med ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
• Behandlingsnaiv eller har mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer. Tidligere målrettet behandling er tillatt, men småmolekylære hemmere må seponeres innen to uker før studiestart.
• Forventet levetid på minst 6 måneder.
• Tilstedeværelse av minst ett tilgjengelig sykdomssted for å gi en studiebiopsi for tumorvev. Biopsien kan fravikes etter diskusjon med hovedetterforskeren (PI) hvis det anses som umulig. Stedet kan være en mållesjon så lenge det ikke blir gjort umålelig av biopsiprosedyren.
• Vilje til å gjennomgå tumorbiopsi (hvis arkivsvulst ikke er tilgjengelig) før oppstart av behandling og under studien.
• Vilje til å gi en arkivprøveblokk, hvis tilgjengelig, for forskningsformål.

• Normal organfunksjon, definert som:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500/mcL
  2. Blodplater >100 000/mcL
  3. Hemoglobin (Hb) >9 g/dL
  4. Albumin >2,5 mg/dL
  5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <2,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
  6. Serum totalt bilirubin <1,5 ganger ULN eller direkte bilirubin < ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer >1,5 ganger ULN.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder bør være villige til å bruke en svært effektiv form for prevensjon (hormonell eller intrauterin enhet) sammen med kondom i sin mannlige partner, eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i en periode på minst seks måneder etter den siste dosen med studiemedisin.
• Mannlige deltakere bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til minst seks måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.
• Deltakerne må ha minst én målbar lesjon ved baseline ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til kriteriene for responsevaluering i solide svulster (RECIST) v1.1. Tumorsteder lokalisert i et tidligere bestrålt område eller i et område som er utsatt for annen lokoregional terapi anses ikke som målbare med mindre det er påvist progresjon i lesjonen.
• Forutgående fokal strålebehandling er tillatt.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av ubehandlede hjernemetastaser, med mindre det er diskutert med hovedetterforskeren (PI) og oppfyller spesifikke kriterier for inkludering (behandlingsnaive pasienter med hjernemetastaser <10 mm, asymptomatiske, uten signifikant ødem, blødning, forskyvning eller behov for steroider eller anti- anfallsmedisiner, og ikke i veltalende områder). Disse pasientene kan potensielt gi avkall på innledende lokal behandling av hjernemetastaser og få dem revurdert etter konsultasjon med teamene for nevrokirurgi og stråleonkologi.
• Bruk av kortikosteroider for å kontrollere immunrelaterte bivirkninger ved registrering. Deltakere som tidligere trengte kortikosteroider for symptomkontroll, må være av med steroider i minst to uker. Lavdose steroidbruk (=10 mg prednison eller tilsvarende) som kortikosteroiderstatningsterapi ved primær eller sekundær binyrebarksvikt er tillatt.
• Unnlatelse av å komme seg (dvs. grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av tidligere behandling.
• Anamnese med grad 3-4 nevrologisk eller hjertetoksisitet eller livstruende levertoksisitet som responderer dårlig på steroider med tidligere anti-PD-1-behandling.
• Tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom.
• Aktiv autoimmun sykdom som ikke er relatert til bruk av immunkontrollpunkthemmere som har krevd systemisk behandling det siste året (f.eks. bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Kontraindikasjoner for bruk av propranolol, inkludert:

  1. Kardiogent sjokk.
  2. Sinusbradykardi større enn førstegradsblokk.
  3. Alvorlig bronkial astma.
  4. Kjent overfølsomhet overfor propranolol.
  5. Krav til nåværende bruk av en alternativ betablokker.
  6. Ukontrollert diabetes.
  7. Ukontrollert depresjon.
  8. Ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 3 måneder etter dag 1 syklus 1.

• KUN for påmelding til kohort 2-4: Kontraindikasjoner for bruk av naltrekson, inkludert:

  1. Deltakere som for tiden får opioidanalgetika eller forventes å trenge opioidanalgetika i nær fremtid.
  2. Deltakere som for tiden er avhengige av opioider, inkludert de som for tiden opprettholdes på opiatagonister (f.eks. metadon) eller partielle agonister (f.eks. buprenorfin).
  3. Deltakere i akutt opioidabstinens.
  4. Personer med en historie med følsomhet for naltrekson.
• Graviditet eller amming. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Amming må avbrytes hvis moren er registrert i denne studien på grunn av den potensielle risikoen for uønskede hendelser hos ammende spedbarn.
• Mottak av andre undersøkelsesmidler eller deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruk av en undersøkelsesenhet innen fire uker etter første dose av behandlingen.
• Samtidig tilstand (inkludert medisinsk sykdom, aktiv infeksjon som krever behandling med intravenøs antibiotika, eller tilstedeværelse av laboratorieavvik) eller historie med en tidligere tilstand som setter pasienten i uakseptabel risiko hvis den behandles med studiemedikamentet eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien .
• Samtidige, aktive maligniteter i tillegg til de som studeres, bortsett fra kutant plateepitelkarsinom eller basalcellekarsinom.
• Aktiv (ikke-smittsom) pneumonitt.
• Hepatitt B (HBV) eller Hepatitt C (HCV) akutt eller kronisk infeksjon.
• Mottak av levende vaksine