Naltrexona e Propranolol Combinados com Imunoterapia

Critério de inclusão:

• Idade de 18 anos ou mais e capaz de entender e assinar o termo de consentimento informado.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma estágio III ou IV irressecável.
• Candidato para tratamento padrão com ipilimumabe 3 mg/kg + nivolumabe 1 mg/kg.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Naïve ao tratamento ou recebeu qualquer número de linhas de terapia anteriores. A terapia direcionada prévia é permitida, mas os inibidores de moléculas pequenas devem ser descontinuados dentro de duas semanas antes do início do estudo.
• Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
• Presença de pelo menos um local acessível da doença para fornecer uma biópsia em estudo para tecido tumoral. A biópsia pode ser dispensada após discussão com o Investigador Principal (PI) se for considerada inviável. O local pode ser uma lesão-alvo, desde que não se torne imensurável pelo procedimento de biópsia.
• Disposição para se submeter à biópsia do tumor (se o tumor de arquivo não estiver disponível) antes do início da terapia e durante o estudo.
• Disposição para fornecer um bloco de amostra de arquivo, se disponível, para fins de pesquisa.

• Função normal do órgão, definida como:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500/mcL
  2. Plaquetas >100.000/mcL
  3. Hemoglobina (Hb) >9 g/dL
  4. Albumina >2,5 mg/dL
  5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
  6. Bilirrubina total sérica <1,5 vezes o LSN ou bilirrubina direta < LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 vezes o LSN.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar uma forma altamente eficaz de contracepção (dispositivo hormonal ou intra-uterino) junto com um preservativo em seu parceiro masculino, ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual por um período de pelo menos seis meses após a última dose da medicação do estudo.
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose da terapia do estudo até pelo menos seis meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão mensurável na linha de base por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Sítios tumorais situados em área previamente irradiada ou em área submetida a outra terapia locorregional não são considerados mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão.
• Radioterapia focal prévia é permitida.

Critério de exclusão:

• Presença de metástases cerebrais não tratadas, a menos que sejam discutidas com o Investigador Principal (PI) e atendam aos critérios específicos de inclusão (pacientes virgens de tratamento com metástases cerebrais <10 mm, assintomáticos, sem edema significativo, hemorragia, deslocamento ou necessidade de esteróides ou anti- medicamentos para convulsões, e não em áreas eloqüentes). Esses pacientes podem potencialmente renunciar ao tratamento local inicial das metástases cerebrais e reavaliá-las após consulta com as equipes de Neurocirurgia e Oncologia de Radiação.
• Uso de corticosteroides para controlar eventos adversos relacionados ao sistema imunológico na inscrição. Os participantes que anteriormente precisaram de corticosteróides para controle dos sintomas devem ficar sem esteróides por pelo menos duas semanas. O uso de esteroides em baixa dose (=10 mg de prednisona ou equivalente) como terapia de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal primária ou secundária é permitido.
• Falha na recuperação (ou seja, Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido ao tratamento anterior.
• História de toxicidade cardíaca ou neurológica de grau 3-4 ou toxicidade hepática com risco de vida, pouco responsiva a esteróides com terapia anti-PD-1 anterior.
• Presença de doença leptomeníngea.
• Doença autoimune ativa não relacionada ao uso de inibidores do checkpoint imunológico que exigiu tratamento sistêmico no último ano (por exemplo, uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Contra-indicações ao uso de propranolol, incluindo:

  1. Choque cardiogênico.
  2. Bradicardia sinusal maior que o bloqueio de primeiro grau.
  3. Asma brônquica grave.
  4. Hipersensibilidade conhecida ao propranolol.
  5. Requisito para uso atual de um betabloqueador alternativo.
  6. Diabete descontrolada.
  7. Depressão descontrolada.
  8. Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses do Dia 1 do Ciclo 1.

• APENAS para inscrição na Coorte 2-4: Contra-indicações para o uso de naltrexona, incluindo:

  1. Participantes que atualmente recebem analgésicos opioides ou esperam precisar de analgésicos opioides em um futuro próximo.
  2. Participantes atualmente dependentes de opioides, incluindo aqueles atualmente mantidos com agonistas opiáceos (por exemplo, metadona) ou agonistas parciais (por exemplo, buprenorfina).
  3. Participantes em abstinência aguda de opioides.
  4. Indivíduos com histórico de sensibilidade à naltrexona.
• Gravidez ou amamentação. Se uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. A amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver inscrita neste estudo devido ao risco potencial de eventos adversos em lactentes.
• Recebimento de qualquer outro agente experimental ou participação em um estudo de um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de quatro semanas após a primeira dose do tratamento.
• Condição concomitante (incluindo doença médica, infecção ativa que requer tratamento com antibióticos intravenosos ou presença de anormalidades laboratoriais) ou história de uma condição anterior que coloca o paciente em risco inaceitável se tratado com o medicamento do estudo ou confunde a capacidade de interpretar os dados do estudo .
• Malignidades ativas concomitantes além das que estão sendo estudadas, exceto carcinoma espinocelular cutâneo ou carcinoma basocelular.
• Pneumonite ativa (não infecciosa).
• Hepatite B (HBV) ou Hepatite C (HCV) infecção aguda ou crônica.
• Recebimento de uma vacina viva