Naltrexone e propranololo combinati con immunoterapia

Criterio di inclusione:

• Età di 18 anni o più e in grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato.
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma in stadio III o IV non resecabile.
• Candidato alla terapia standard con ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Naïve al trattamento o ha ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia. È consentita una precedente terapia mirata, ma gli inibitori di piccole molecole devono essere interrotti entro due settimane prima dell'inizio dello studio.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
• Presenza di almeno un sito accessibile della malattia per fornire una biopsia durante lo studio per il tessuto tumorale. La biopsia può essere annullata dopo averne discusso con il Principal Investigator (PI) se ritenuta irrealizzabile. Il sito può essere una lesione target purché non venga resa non misurabile dalla procedura di biopsia.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia del tumore (se il tumore d'archivio non è disponibile) prima dell'inizio della terapia e durante lo studio.
• Disponibilità a fornire un blocco di campioni d'archivio, se disponibile, a scopo di ricerca.

• Normale funzione degli organi, definita come:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/mcL
  2. Piastrine >100.000/mcL
  3. Emoglobina (Hb) >9 g/dL
  4. Albumina >2,5 mg/dL
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  6. Bilirubina totale sierica <1,5 volte ULN o bilirubina diretta < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 volte ULN.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione (dispositivo ormonale o intrauterino) insieme a un preservativo nel loro partner maschile, o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per un periodo di almeno sei mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio per almeno sei mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I partecipanti devono avere almeno una lesione misurabile al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. I siti tumorali situati in un'area precedentemente irradiata o in un'area sottoposta ad altra terapia locoregionale non sono considerati misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione.
• È consentita una precedente radioterapia focale.

Criteri di esclusione:

• Presenza di metastasi cerebrali non trattate, a meno che non siano state discusse con il Principal Investigator (PI) e soddisfino criteri specifici per l'inclusione (pazienti naïve al trattamento con metastasi cerebrali <10 mm, asintomatici, senza edema significativo, emorragia, spostamento o necessità di steroidi o anti- farmaci per le convulsioni e non in aree eloquenti). Questi pazienti possono potenzialmente rinunciare al trattamento locale iniziale delle metastasi cerebrali e farli rivalutare dopo aver consultato i team di neurochirurgia e radioterapia oncologica.
• Uso di corticosteroidi per controllare gli eventi avversi immuno-correlati all'arruolamento. I partecipanti che in precedenza richiedevano corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno due settimane. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (= 10 mg di prednisone o equivalente) come terapia sostitutiva con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica primaria o secondaria.
• Mancato recupero (cioè, Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a trattamento precedente.
• Storia di tossicità neurologica o cardiaca di grado 3-4 o tossicità epatica pericolosa per la vita scarsamente responsiva agli steroidi con precedente terapia anti-PD-1.
• Presenza di malattia leptomeningea.
• Malattia autoimmune attiva non correlata all'uso di inibitori del checkpoint immunitario che ha richiesto un trattamento sistemico nell'ultimo anno (ad esempio, uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Controindicazioni all'uso di propranololo, tra cui:

  1. Shock cardiogenico.
  2. Bradicardia sinusale maggiore del blocco di primo grado.
  3. Asma bronchiale grave.
  4. Ipersensibilità nota al propranololo.
  5. Requisito per l'uso corrente di un beta-bloccante alternativo.
  6. Diabete non controllato.
  7. Depressione incontrollata.
  8. Angina instabile o infarto del miocardio entro 3 mesi dal Giorno 1 Ciclo 1.

• SOLO per l'iscrizione alla coorte 2-4: controindicazioni all'uso di naltrexone, tra cui:

  1. - Partecipanti che attualmente ricevono analgesici oppioidi o che prevedono di richiedere analgesici oppioidi nel prossimo futuro.
  2. - Partecipanti attualmente dipendenti da oppioidi, compresi quelli attualmente mantenuti con agonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o agonisti parziali (ad es. buprenorfina).
  3. Partecipanti all'astinenza acuta da oppioidi.
  4. Individui con una storia di sensibilità al naltrexone.
• Gravidanza o allattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. L'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è arruolata in questo studio a causa del potenziale rischio di eventi avversi nei lattanti.
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a uno studio di un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro quattro settimane dalla prima dose di trattamento.
• Condizione concomitante (inclusa malattia medica, infezione attiva che richiede trattamento con antibiotici per via endovenosa o presenza di anomalie di laboratorio) o anamnesi di una condizione precedente che espone il paziente a un rischio inaccettabile se trattato con il farmaco in studio o confonde la capacità di interpretare i dati dallo studio .
• Neoplasie attive concomitanti oltre a quelle in fase di studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose o del carcinoma basocellulare.
• Polmonite attiva (non infettiva).
• Infezione acuta o cronica da epatite B (HBV) o epatite C (HCV).
• Ricezione di un vaccino vivo