Naltrexon és propranolol immunterápiával kombinálva

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy idősebb, és képes megérteni és aláírni a beleegyező nyilatkozatot.
• Szövettanilag megerősített diagnózis: nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma.
• A standard gondozási terápia jelöltje ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.
• Kezelésben még nem részesült, vagy bármilyen korábbi terápiában részesült. Előzetes célzott terápia megengedett, de a kis molekulájú inhibitorokat a vizsgálat megkezdése előtt két héten belül le kell állítani.
• A várható élettartam legalább 6 hónap.
• A betegség legalább egy hozzáférhető helyének jelenléte a tumorszövet vizsgálati biopsziájának biztosításához. A biopsziát a vezető kutatóval (PI) folytatott megbeszélés után el lehet tekinteni, ha úgy ítélik meg, hogy ez kivitelezhetetlen. A hely lehet céllézió mindaddig, amíg a biopsziás eljárás nem teszi mérhetetlenné.
• Hajlandóság tumorbiopsziára (ha nem áll rendelkezésre archív daganat) a terápia megkezdése előtt és a vizsgálat alatt.
• Hajlandóság arra, hogy kutatási célokra archív mintablokkot biztosítson, ha rendelkezésre áll.

• Normális szervi működés, a következőképpen definiálva:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mcL
  2. Vérlemezkék > 100 000/mcL
  3. Hemoglobin (Hb) >9 g/dl
  4. Albumin > 2,5 mg/dl
  5. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának (ULN) kevesebb mint 2,5-szerese
  6. A szérum összbilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy a direkt bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese felett van azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje a felső határérték 1,5-szerese.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek hajlandónak kell lenniük egy nagyon hatékony fogamzásgátlási mód (hormonális vagy méhen belüli eszköz) alkalmazására férfi partnerüknél óvszer mellett, vagy műtétileg sterilnek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől legalább hat hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja.
• A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően, legalább hat hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően.
• A résztvevőknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük a kiinduláskor számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) v1.1 kritériumai szerint. A korábban besugárzott területen vagy más loko-regionális terápiának alávetett területen elhelyezkedő daganatok nem tekinthetők mérhetőnek, kivéve, ha a lézió előrehaladása bizonyított.
• Előzetes fokális sugárterápia megengedett.

Kizárási kritériumok:

• Kezeletlen agyi metasztázisok jelenléte, kivéve, ha megvitatták a vezető kutatóval (PI), és megfelelnek a beválasztás specifikus kritériumainak (kezelésben még nem részesült betegek agyi áttétekkel <10 mm, tünetmentesek, jelentős ödéma, vérzés, eltolódás vagy szteroidok vagy antioxidáns terápia szükségessége nélkül) rohamgyógyszerek, és nem az ékesszóló területeken). Ezek a betegek esetleg lemondanak az agyi metasztázisok kezdeti helyi kezeléséről, és az idegsebészeti és sugáronkológiai csoporttal folytatott konzultációt követően újraértékelhetők.
• Kortikoszteroidok alkalmazása az immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események szabályozására a beiratkozáskor. Azoknak a résztvevőknek, akiknek korábban kortikoszteroidra volt szükségük a tünetek enyhítésére, legalább két hétig nem kell szedniük a szteroidokat. Az elsődleges vagy másodlagos mellékvese-elégtelenség kortikoszteroidpótló terápiájaként alacsony dózisú szteroid (=10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) alkalmazása megengedett.
• Előzetes kezelés miatti nemkívánatos eseményekből való felépülés kudarca (azaz 1. fokozat vagy kiinduláskor).
• Az anamnézisben szereplő 3-4. fokozatú neurológiai vagy szívtoxicitás vagy életveszélyes májtoxicitás, amely gyengén reagál a szteroidokra korábbi anti-PD-1 terápia mellett.
• Leptomeningealis betegség jelenléte.
• Aktív autoimmun betegség, amely független az immunellenőrzési pont gátlók használatától, és amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt évben (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

• A propranolol használatának ellenjavallatai, beleértve:

  1. Kardiogén sokk.
  2. Sinus bradycardia nagyobb, mint az első fokú blokk.
  3. Súlyos bronchiális asztma.
  4. Propranolollal szembeni ismert túlérzékenység.
  5. Alternatív béta-blokkoló jelenlegi használatának követelménye.
  6. Kontrollálatlan cukorbetegség.
  7. Kontrollálatlan depresszió.
  8. Instabil angina vagy miokardiális infarktus az 1. nap 1. ciklusától számított 3 hónapon belül.

• CSAK 2-4. kohorszba való beiratkozás esetén: A naltrexon használatának ellenjavallatai, beleértve:

  1. Azok a résztvevők, akik jelenleg opioid fájdalomcsillapítót kapnak, vagy várhatóan a közeljövőben opioid fájdalomcsillapítókra lesz szükségük.
  2. A jelenleg opioidoktól függő résztvevők, beleértve azokat is, amelyek jelenleg opiát agonistáktól (például metadon) vagy részleges agonistáktól (például buprenorfin) állnak fenn.
  3. Az akut opioid-megvonás résztvevői.
  4. Olyan egyének, akiknek kórtörténetében naltrexonérzékenység fordult elő.
• Terhesség vagy szoptatás. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát bevonják ebbe a vizsgálatba, a szoptatott csecsemőknél előforduló nemkívánatos események lehetséges kockázata miatt.
• Bármilyen egyéb vizsgálati szer átvétele vagy vizsgálati anyag vizsgálatában való részvétel vagy vizsgálati eszköz használata a kezelés első adagját követő négy héten belül.
• Egyidejű állapot (beleértve az orvosi betegséget, az intravénás antibiotikum kezelést igénylő aktív fertőzést vagy a laboratóriumi eltérések jelenlétét) vagy olyan korábbi állapot kórtörténetében, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a pácienst, ha a vizsgált gyógyszerrel kezelik, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét .
• Egyidejű, aktív rosszindulatú daganatok a vizsgáltakon kívül, kivéve a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy bazálissejtes karcinómáját.
• Aktív (nem fertőző) tüdőgyulladás.
• Hepatitis B (HBV) vagy Hepatitis C (HCV) akut vagy krónikus fertőzés.
• Élő vakcina átvétele