Naltrexon og Propranolol kombineret med immunterapi

Inklusionskriterier:

• Alder på 18 år eller ældre og i stand til at forstå og underskrive den informerede samtykkeformular.
• Histologisk bekræftet diagnose af uoperabelt stadium III eller stadium IV melanom.
• Kandidat til standardbehandling med ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
• Behandlingsnaiv eller har modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer. Forudgående målrettet terapi er tilladt, men små molekylehæmmere skal seponeres inden for to uger før studiestart.
• Forventet levetid på mindst 6 måneder.
• Tilstedeværelse af mindst ét ​​tilgængeligt sygdomssted for at tilvejebringe en undersøgelsesbiopsi for tumorvæv. Biopsien kan frafaldes efter drøftelse med Principal Investigator (PI), hvis det skønnes umuligt. Stedet kan være en mållæsion, så længe det ikke vil blive gjort umålelig ved biopsiproceduren.
• Vilje til at gennemgå tumorbiopsi (hvis arkivtumor ikke er tilgængelig) før påbegyndelse af behandlingen og under undersøgelsen.
• Villighed til at levere en arkivprøveblok, hvis den er tilgængelig, til forskningsformål.

• Normal organfunktion, defineret som:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) >1500/mcL
  2. Blodplader >100.000/mcL
  3. Hæmoglobin (Hb) >9 g/dL
  4. Albumin >2,5 mg/dL
  5. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
  6. Total bilirubin i serum <1,5 gange ULN eller direkte bilirubin < ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer >1,5 gange ULN.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge en yderst effektiv form for prævention (hormonel eller intrauterin enhed) sammen med et kondom i deres mandlige partner, eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i en periode på mindst seks måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Mandlige deltagere bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi i mindst seks måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagerne skal have mindst én målbar læsion ved baseline ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) v1.1. Tumorsteder beliggende i et tidligere bestrålet område eller i et område udsat for anden lokoregional terapi anses ikke for at kunne måles, medmindre der er påvist progression i læsionen.
• Forudgående fokal strålebehandling er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af ubehandlede hjernemetastaser, medmindre det diskuteres med Principal Investigator (PI) og opfylder specifikke kriterier for inklusion (behandlingsnaive patienter med hjernemetastaser <10 mm, asymptomatiske, uden signifikant ødem, blødning, skift eller behov for steroider eller anti- anfaldsmedicin og ikke i veltalende områder). Disse patienter kan potentielt give afkald på indledende lokal behandling af hjernemetastaserne og få dem revurderet efter samråd med neurokirurgi- og stråleonkologiske teams.
• Brug af kortikosteroider til at kontrollere immunrelaterede bivirkninger ved indskrivning. Deltagere, der tidligere har haft brug for kortikosteroider til symptomkontrol, skal være fri for steroider i mindst to uger. Brug af lavdosis steroid (=10 mg prednison eller tilsvarende) som substitutionsbehandling med kortikosteroider ved primær eller sekundær binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Manglende genopretning (dvs. grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af tidligere behandling.
• Anamnese med grad 3-4 neurologisk eller kardiel toksicitet eller livstruende levertoksicitet, der reagerer dårligt på steroider med tidligere anti-PD-1-behandling.
• Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom.
• Aktiv autoimmun sygdom, der ikke er relateret til brugen af ​​immuncheckpoint-hæmmere, som har krævet systemisk behandling i det seneste år (f.eks. brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Kontraindikationer til brugen af ​​propranolol, herunder:

  1. Kardiogent shock.
  2. Sinus bradykardi større end førstegradsblokade.
  3. Svær bronkial astma.
  4. Kendt overfølsomhed over for propranolol.
  5. Krav om aktuel brug af en alternativ betablokker.
  6. Ukontrolleret diabetes.
  7. Ukontrolleret depression.
  8. Ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter dag 1, cyklus 1.

• KUN til tilmelding til kohorte 2-4: Kontraindikationer til brugen af ​​naltrexon, herunder:

  1. Deltagere, der i øjeblikket får opioidanalgetika eller forventes at have behov for opioidanalgetika i den nærmeste fremtid.
  2. Deltagere, der i øjeblikket er afhængige af opioider, inklusive dem, der i øjeblikket opretholdes på opiatagonister (f.eks. metadon) eller partielle agonister (f.eks. buprenorphin).
  3. Deltagere i akut opioidabstinenser.
  4. Personer med en historie med følsomhed over for naltrexon.
• Graviditet eller amning. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Amning skal afbrydes, hvis moderen er optaget i dette forsøg på grund af den potentielle risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn.
• Modtagelse af andre forsøgsmidler eller deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller brug af en undersøgelsesanordning inden for fire uger efter den første dosis af behandlingen.
• Samtidig tilstand (herunder medicinsk sygdom, aktiv infektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika eller tilstedeværelse af laboratorieabnormiteter) eller historie med en tidligere tilstand, der sætter patienten i uacceptabel risiko, hvis den behandles med undersøgelseslægemidlet eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen .
• Samtidige, aktive maligniteter ud over dem, der undersøges, bortset fra kutant pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom.
• Aktiv (ikke-infektiøs) pneumonitis.
• Hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) akut eller kronisk infektion.
• Modtagelse af en levende vaccine