再発難治性骨髄腫におけるBCMA-TGF-BETA CAR-T細胞の第I相試験

包含基準:

1. 患者の年齢は18歳以上80歳以上でなければなりません。

2. 患者は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、分化クラスター (CD) 38 モノクローナル抗体を含む 3 つの治療法を以前に受けている必要があります。

   • 国際骨髄腫作業部会 (IMWG) の基準では、難治性疾患を治療中または治療後 60 日以内に疾患が進行することと定義しています。

3. 患者は、以下の基準を少なくとも 1 つ以上含む、測定可能な疾患を患っていなければなりません。

   1. 血清 M タンパク質 ≥0.5 g/dl。
   2. 尿中 M タンパク質 ≥200 mg/24 時間。
   3. 異常な軽鎖比を伴う血清軽鎖≧100 mg/Lを伴う。
4. 絶対 CD 3 カウント ≥50 mm^3。
5. カルノフスキーのパフォーマンス スコア ≥70。

6. 適切な肝機能は次のように定義されます。

   1. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、アルカリホスファターゼが正常値の上限（ULN）の3倍未満。
   2. 血清ビリルビン <2.0 mg/dL。ただし、血清ビリルビン <3 mg/dL でなければならないギルバート症候群の患者は除く。
7. 好中球絶対数（ANC）≧1,000、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を72時間以内に投与しなかった、または10日以内にペグ化G-CSFを投与した。
8. 血小板が50,000/μL以上で、適格検査後72時間以内に輸血を行っていない。
9. 適切な腎機能。Cockroft-Gault 式を使用して計算されたクレアチニン クリアランス ≥50 mL/min として定義されます。
10. 書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
11. 研究中に避妊を実践することに同意します。
12. ニューヨーク心臓協会（NYHA）の分類IまたはIIによって示される適切な心機能、および（心エコー図（ECHO）またはマルチゲート収集（MUGA）による）45％以上の左心室駆出率、および室内空気酸素によって示される適切な肺機能彩度 ≥90%。
13. 予想生存期間 > 12 週間。
14. 研究登録時に妊娠の可能性がある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。
15. 以下に詳述する妊孕性と避妊に関する基準を満たしていること。
16. 中央線へのアクセスに対する禁忌はありません。

第 I 相用量拡大コホート A: BCMA ナイーブ 用量拡大コホート A の包含基準は上記と同じですが、BCMA ナイーブ患者に限定されます。

第 I 相用量拡大コホート B: BCMA 曝露 用量拡大コホート B の包含基準は上記と同じですが、BCMA による治療（例、CAR-BCMA、二重特異性 T/ナチュラルキラー (NK) 細胞エンゲージャー）への事前曝露が必要です。 BCMA）。

抗体薬物複合体、二重特異性TおよびNK細胞エンゲージャーの投与歴があり、BCMAに対する遺伝子改変細胞免疫療法の投与歴のある患者は許可されます。 患者は治療から 3 か月以上経過しており、以前の BCMA を対象とした治療で病状が安定以上になっている必要があります。

除外基準:

1. イベントスケジュールの表に従って定義された、妊娠の可能性のある女性におけるベータ陽性のヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（HCG）。
2. 活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎またはC型肝炎への感染が確認されている。
3. 重大な自己免疫疾患の病歴、またはステロイド療法を必要とする活動性の制御されていない自己免疫現象。1日当たりのプレドニゾンまたは同等量を20 mg以上と定義されます。
4. 基礎疾患によるものと考えられる場合を除き、以前の治療によるCTCAEバージョン5.0によるグレード3以上の非血液毒性の存在。
5. 治験中の治療薬の同時使用、または任意の施設での別の治療臨床試験への登録。 アフェレーシス前の少なくとも 14 日または薬物の 5 半減期（どちらか短い方）のウォッシュアウト。
6. 長期追跡調査プロトコルへの参加の拒否。

7. MRI または腰椎穿刺による悪性腫瘍による活動性中枢神経系 (CNS) の関与がある患者。

   ａ．有効な治療を受けた既往のCNS疾患患者は、最後の治療がアフェレーシスの2週間以上前であり、計画されたCAR T細胞注入から4週間以内に寛解がMRI脳およびCSF分析によって証明された場合に適格となる。

8. 同種造血幹細胞移植（AHCT）の以前のレシピエントは、移植後6か月未満、何らかのグレードの活動性移植片対宿主病（GVHD）の証拠がある場合、または現在免疫抑制を受けている場合は除外されます。
9. 形質細胞白血病、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症、POEMS症候群、ALアミロイドーシス。
10. -遺伝子治療または遺伝子改変細胞療法による治療歴がある（用量拡大期のコホートBでのみ許可される）。
11. 過去のBCMA主導療法（用量拡大期のコホートBでのみ許可される）。

12. アフェレーシス後 14 日以内またはアフェレーシス後の細胞傷害性化学療法、経口化学療法剤、または抗体指向性治療。

    1. コルチコステロイドは、アフェレーシスの 7 日前まで、および疾病管理のためのアフェレーシス後は細胞注入の前日 (-1 日目) まで許容されます。
    2. 放射線は単一の症状のある部位に照射されます。
13. 固形臓器移植後に高悪性度リンパ腫または白血病を発症した患者。
14. 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌以外の活動性悪性腫瘍の併発。
15. 全身治療を必要とする活動性の細菌、ウイルス、または真菌感染症。
16. 白血球除去術の1週間前、リンパ除去術の3週間前に大手術を受けた患者。
17. 過去 2 年間に治療を必要とした活動性悪性腫瘍。治療が成功した非転移性基底細胞癌または扁平上皮癌、または治療を必要としない前立腺癌を除く。 他の同様の症状については、医療モニターと話し合い、許可される場合があります。

妊孕性と避妊に関する特別基準

生殖能力のある女性被験者（初経を迎えた女性、または連続24ヶ月以上閉経していない女性、つまり過去24ヶ月以内に月経があった、または不妊手術[子宮摘出術または両側性手術]を受けていない女性）卵巣摘出術]）の資格基準の一部として、血清または尿による妊娠検査が陰性であることが必要です。 授乳中の女性もこの研究の対象となるが、CAR T細胞療法後-4日目から+90日目までは子供に母乳を与えないよう求められる。

この研究はリスクレベルが高いため、登録中はすべての被験者が受胎プロセス（妊娠または受胎の積極的な試み、精子の提供、体外受精など）に参加しないことに同意する必要があります。 さらに、妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、被験者はプロトコールの追跡期間中、信頼性の高い二重バリアの避妊方法を使用することに同意する必要があります。

許容される避妊には、次の方法のうち 2 つの組み合わせが含まれます。

• 殺精子剤を含むまたは含まないコンドーム（男性用または女性用）。
• 殺精子剤を塗布した横隔膜または子宮頸管キャップ。
• 子宮内避妊具 (IUD)。
• ホルモンベースの避妊。 生殖能力のない被験者（初潮前、または連続24か月以上閉経後である女性、または子宮摘出術、卵管結紮術、卵管切除術、および/または両側卵巣摘出術を受けた女性、または無精子症の記録がある男性）は、次の条件を必要とせずに適格です。避妊の使用。